前面，和大家介紹了兩個(gè)藥物熱病例，那么是什么原因?qū)е滤幬餆崮兀课覀円绾闻袛嗨幬餆崮兀拷裉煳依^續(xù)給大家介紹一下。

藥物熱其實(shí)是很常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，但是又是非常容易被誤診和漏診的疾病。導(dǎo)致藥物熱的藥物非常多，有很多也是臨床經(jīng)常使用的，但以抗菌素和抗腫瘤藥物最為常見(jiàn)：

藥物熱的發(fā)生當(dāng)然是與藥物有關(guān)，但短則是藥物使用后2小時(shí)即可發(fā)生，長(zhǎng)則可以達(dá)到2年以上才出現(xiàn)，但無(wú)論如何，藥物熱的共同特點(diǎn)是停用藥物后體溫自行恢復(fù)正常。

上圖是文獻(xiàn)報(bào)告的藥物熱病例。

那么藥物熱的機(jī)制有哪些呢？概括一下，是以下幾點(diǎn)：

首先，多種藥物可以通過(guò)增加產(chǎn)熱或者限制散熱來(lái)干擾體溫調(diào)節(jié)機(jī)制，例如左旋甲狀腺素片可以增加代謝率，因此直接增加了產(chǎn)熱。擬交感神經(jīng)藥物如可卡因、MDMA和安非他明能夠作用于下丘腦（中樞體溫調(diào)節(jié)中樞）而導(dǎo)致發(fā)熱；MDMA還可以導(dǎo)致血清素的釋放而引起發(fā)熱；腎上腺素通過(guò)外周血管收縮減少散熱而提高體溫。那些具有抗膽堿能活性的藥物如阿托品、吩噻嗪、丁酚苯能夠控制汗腺分泌來(lái)減少熱量喪失，從而引起藥物相關(guān)的發(fā)熱。特別需要注意的是，如果聯(lián)合使用吩噻嗪和抗膽堿能藥物會(huì)引發(fā)高熱。我一直不理解西米替丁作為組胺受體（H2）阻斷劑為什么會(huì)引起發(fā)熱，查閱文獻(xiàn)才知道原來(lái)下丘腦里也有H2受體，因此西米替丁可能是阻斷下丘腦的H2受體導(dǎo)致發(fā)熱。

其次，是藥物使用相關(guān)的發(fā)熱，這個(gè)稍微有點(diǎn)令人費(fèi)解，它的定義是在使用藥物的過(guò)程中能夠直接導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)。這里面的原因最常見(jiàn)是藥物在生產(chǎn)環(huán)節(jié)被污染，導(dǎo)致致熱源進(jìn)入體內(nèi)。這類藥物最常見(jiàn)有抗菌素、化療藥物。

第三個(gè)是藥物的藥理作用導(dǎo)致的發(fā)熱。所謂是藥三分毒，當(dāng)藥物治病的同時(shí)也可能由于其特定的藥物機(jī)制而導(dǎo)致發(fā)熱。例如在治療梅毒、鉤端螺旋體病時(shí)在殺死大量病菌同時(shí)，由于病菌釋放出大量?jī)?nèi)毒素而引起發(fā)熱反應(yīng)。而這種發(fā)熱反應(yīng)通常是在初始治療后6-8小時(shí)出現(xiàn)。另一個(gè)典型的例子是抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放出內(nèi)源性致熱原，這些致熱原作用于下丘腦而引起發(fā)熱。最后要介紹一下肝素和華法令這兩種抗凝藥物，看起來(lái)與發(fā)熱風(fēng)馬牛不相及的藥物導(dǎo)致發(fā)熱可能是由于其誘發(fā)在封閉空間內(nèi)出血導(dǎo)致血塊釋放致熱原，這個(gè)應(yīng)該算是間接的藥理作用了。

第四類則是異質(zhì)性反應(yīng)。我們說(shuō)人與人是不同的，對(duì)于一些“倒霉蛋”而言，那些對(duì)絕大多數(shù)人不會(huì)引起藥物熱的藥物，應(yīng)用到這些人身上卻發(fā)生意想不到的反應(yīng)。最典型的一個(gè)例子是惡性高熱，這是麻醉科最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，死亡率很高，但是發(fā)生率很低，大概是10萬(wàn)例手術(shù)才有一例。這類的麻醉藥多以吸入麻醉藥如氟烷和異氟烷引起，臨床表現(xiàn)是高熱（>41攝氏度）、肌肉僵硬、心動(dòng)過(guò)速、心律失 常和低血壓。機(jī)制是由于基因異常導(dǎo)致異常的鈣離子釋放進(jìn)入肌肉的肌漿中，導(dǎo)致分解代謝反應(yīng)極速增加而產(chǎn)生大量熱量。

第五類也是最常見(jiàn)的是過(guò)敏反應(yīng)，這種過(guò)敏反應(yīng)也分為幾個(gè)機(jī)制：

（1）藥物或者降解產(chǎn)物可以當(dāng)作完整的抗原或者半抗原，機(jī)體會(huì)對(duì)這類抗原或半抗原產(chǎn)生抗體，抗原和抗體結(jié)合后的復(fù)合物在血管里流動(dòng)，會(huì)刺激粒細(xì)胞釋放致熱原導(dǎo)致發(fā)熱。

（2）通過(guò)T細(xì)胞型淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，這種細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生非致熱原性的可溶性因子（淋巴因子）作用于血管和組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放致熱原。

發(fā)熱的病理生理學(xué)機(jī)制

藥物熱的診斷關(guān)鍵是要發(fā)現(xiàn)可能的線索，也就是從臨床特征來(lái)推測(cè)患者可能有藥物熱，然后通過(guò)停藥觀察來(lái)輔助判斷。那么有哪些線索可以幫助我們判斷是否有藥物熱呢？我覺(jué)得可以通過(guò)以下幾條來(lái)推測(cè)：

（1）藥物熱的發(fā)生通常是在用藥后7-10天發(fā)生；

（2）藥物熱是持續(xù)發(fā)熱，而且多在用藥后發(fā)熱，所以多數(shù)患者是夜間發(fā)熱；

（3）反復(fù)血尿培養(yǎng)陰性，沒(méi)有細(xì)菌感染的證據(jù)；

（4）患者表現(xiàn)“不恰當(dāng)?shù)牧己脿顟B(tài)”，也就是雖然患者反復(fù)發(fā)熱或者體溫很高，但是患者自我感覺(jué)良好；

（4）相對(duì)緩脈，也就是患者的脈率與體溫沒(méi)有成比例的增高；

（5）CRP相對(duì)較低，也就是患者雖然發(fā)熱，甚至高熱，但是C反應(yīng)蛋白增高不明顯；

（6）最關(guān)鍵一點(diǎn)就是，藥物停止使用后發(fā)熱可以立即緩解。

藥物熱的處理并不復(fù)雜，主要就是停用可疑的藥物，不過(guò)如果是使用多種藥物時(shí)會(huì)比較麻煩一些，首先將最可疑的藥物停用，同時(shí)按照奧卡姆剃刀原理（如非必要，勿增實(shí)體），停掉一切非必須使用的藥物，代之以嚴(yán)密的觀察。大多數(shù)患者會(huì)在48-72小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常。