暴發(fā)性心肌炎（FM）有不可接受的高死亡率。本研究旨在評估生命支持為基礎(chǔ)的綜合治療方案（LSBCTR），這是個FM的全新的綜合治療方案。2008年1月至2018年12月共收集169例FM的患者，分為兩組：接受LSBCTR治療的患者（81例），包括 ①機(jī)械生命支持（正壓呼吸機(jī)、主動脈內(nèi)球囊反搏加或不加體外膜肺氧合），②使用足夠劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，③應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，以及常規(guī)治療88例。觀察終點是住院死亡和心臟移植。在所有患者中，44例（26.0%）在醫(yī)院死亡。LSBCTR組住院死亡率為3.7%（3/81），傳統(tǒng)治療組為46.6%（41/88）（P<0.001）。早期應(yīng)用在LSBCTR中，機(jī)械生命支持、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)療法顯著促進(jìn)了降低住院死亡率。這項研究描述了一種新的FM患者治療方案，可以顯著降低住院死亡率。其推廣和臨床應(yīng)用將有效地挽救生命，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化。本研究揭示了病毒感染引起的炎癥瀑布可導(dǎo)致心臟損傷、心源性休克是治療的目標(biāo)。

簡介 

急性心肌炎是一種具有多種病因和臨床表現(xiàn)的急性心肌炎性疾病，暴發(fā)性心肌炎是急性心肌炎的一個特殊類型，也是最嚴(yán)重的一種形式，其特點是發(fā)病迅速進(jìn)展，導(dǎo)致心力衰竭、嚴(yán)重的血流動力學(xué)損害、低血壓和心源性休克。暴發(fā)性心肌炎通常危及生命，即使采用積極的藥物治療和機(jī)械支持，其住院死亡率相當(dāng)高（高達(dá)40%-60%）。但是，據(jù)報道，暴發(fā)型心肌炎患者的長期生存率要比急性心肌炎患者好得多，如果他們能活過急性期，左心室功能常在1個月內(nèi)完全恢復(fù)。因此，幫助患者度過急性期是醫(yī)院治療面臨的最大挑戰(zhàn)。

急性心肌梗死和心肌炎是導(dǎo)致急性心力衰竭和心源性休克的兩個最常見的原因。心肌炎的治療中還沒有急性冠脈綜合征治療這樣的重大進(jìn)展。盡管做了很大努力，在過去的幾十年到現(xiàn)在的早期治療僅僅發(fā)生了輕微的變化。沒目前為止除專家共識外還沒有具體的暴發(fā)型心肌炎的診療指南。暴發(fā)性心肌炎有多種病因，包括對藥物過敏、自身免疫性疾病和藥物毒性；但病毒感染如H1N1、腸道病毒B、流感和細(xì)小病毒是主要原因。

近年來，醫(yī)務(wù)人員為搶救暴發(fā)性心肌炎患者做出了相當(dāng)大的努力。許多零星病例報告表明：機(jī)械支持可能有幫助，一些報道指出大劑量糖皮質(zhì)激素成功挽救了一些暴發(fā)性心肌炎的兒童。連續(xù)血液透析已成功地用于治療嚴(yán)重膿毒癥患者，通過清除引起炎癥的細(xì)胞因子風(fēng)暴。然而，幾十年來，對于在病毒性心肌炎中糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白有增加病毒復(fù)制的可能性，在病毒性心肌炎治療中應(yīng)用免疫球蛋白的效果等問題，人們一直存在著廣泛而激烈的關(guān)注和爭議。因此，這些試劑在臨床治療實踐受到限制甚至禁止。因此，幾乎所有的暴發(fā)性心肌炎患者都接受了傳統(tǒng)治療或包括血管活性藥物，尤其是多巴胺、去甲腎上腺素和其他用于休克的肌力藥物的“逐步治療”，在中國心臟病學(xué)學(xué)會《成人暴發(fā)性心肌炎診治專家共識聲明》發(fā)表前，只有當(dāng)患者對才對前面這些藥物反應(yīng)不好時，才會考慮體外膜肺氧合（ECMO）等機(jī)械生命支持而不是早期使用。因此，病人的住院死亡率很高。

本研究旨在探討以生命支持為基礎(chǔ)的綜合治療方案（LSBCTR）對成人暴發(fā)性心肌炎的治療效果。

結(jié)果

基線特征

從2008年1月到2018年12月，共有169名出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎的患者納入我們的研究。所有入選患者的平均年齡為34.00（四分位間距（IQR），26.00-48.00）歲，49.7%的患者為女性。從癥狀出現(xiàn)到住院的中位時間為4天，四分位間距為3.00-7.00天。此外，45.8%的患者入院時出現(xiàn)呼吸困難，28.3%以胸痛為主要表現(xiàn)，79.5%為胸悶，28.3%為心悸，12.7%為暈厥。記錄心肌肌鈣蛋白I、NT-pro-BNP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、肌酐和最低射血分?jǐn)?shù)的水平，以反映心肌梗死程度、住院期間器官損傷。

根據(jù)患者是否采用傳統(tǒng)（逐步）治療方法或LSBCTR分組進(jìn)行相互比較。結(jié)果表明：常規(guī)組的患者心、肝、腎功能不全較LSBCTR組嚴(yán)重，這可能是由于住院期間不適當(dāng)?shù)姆植街委煼桨敢鸬?。然而，進(jìn)行了1:1的傾向評分匹配分析，以匹配組間的基線數(shù)據(jù)。所有匹配LSBCTR組與常規(guī)組的基線特征的比較均無統(tǒng)計學(xué)意義差異。

療效及住院死亡情況

治療效果歸因分析

為了進(jìn)一步探討單個治療的效果，我們測試了IABP、抗病毒藥物、IVIG和糖皮質(zhì)激素的使用與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果表明IABP或/和ECMO應(yīng)用、抗病毒藥物和IVIG給藥可顯著降低住院死亡率（IABP或ECMO為18.7%比38.7%；校正or為0.17；95%可信區(qū)間為0.05-0.48；P=0.001)，抗病毒藥物為20.8%對38.8%；校正or為0.22；95%CI為0.07-0.65；P=0.008；靜脈注射免疫球蛋白為21.0%對38.0%；校正or為0.22；95%可信區(qū)間，0.07–0.65；P=0.008。另外，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有明顯的降低住院死亡率的趨（24.1%vs.37.5%；校正OR，0.35；95%CI，0.08-1.43；P=0.142），這些發(fā)現(xiàn)表明早期聯(lián)合這些方法和技術(shù)有助于提高臨床療效。

死因分析

死因分析顯示暴發(fā)性心肌炎與臟器損傷程度有關(guān)。NT-pro-BNP水平高于20000 pg mL-1的患者住院死亡風(fēng)險是其低于6000 pg mL-1的患者的23.52倍。肝功能不全和腎功能不全也提示住院死亡率較高。更多重要的是，心源性休克時長期使用大劑量去甲腎上腺素治療而非生命支持以降低心臟負(fù)荷加速了患者的死亡（校正OR，2.68；95%CI，1.32-5.48；P=0.007），這可能是由于外周血管阻力增加和器官特別是心臟的灌注的減少。

盡管LSBCTR組的存活率極高（96.3%），但仍有3例死亡。原因分析發(fā)現(xiàn)，2名患者死于未及時發(fā)現(xiàn)的彌漫性血管內(nèi)凝血和繼發(fā)性出血，因為他們接受了長期去甲腎上腺素和多巴胺治療（3天），當(dāng)時使用IABP時未加用ECMO，但I(xiàn)ABP不足以提供適當(dāng)?shù)难h(huán)支持。1例患者因使用IABP和ECMO聯(lián)合應(yīng)用獲得了足夠的循環(huán)支持，但心臟功能沒有恢復(fù)而死亡。

糖皮質(zhì)激素可降低動物死亡率，抑制在心臟內(nèi)的病毒復(fù)制。與對照組相比，CVB3組的心輸出量、E/A值和心率明顯低于對照組。給予CVB3小鼠地塞米松后，心功能明顯改善。CVB3組cTnT水平高于CVB3+Dex組和對照組。第8天，CVB3組出現(xiàn)心肌纖維化，地塞米松明顯減輕了心肌纖維化。柯薩奇病毒感染致暴發(fā)性心肌炎的實驗表明：腹腔注射地塞米松0.75mg d–1kg–1（相當(dāng)于成人200 mg d–1甲基強(qiáng)的松龍）3天，與對照組（25%）相比，顯著降低動物死亡率，提高存活率（66.7%）。CVB3+Dex組小鼠心臟CVB3 RNA拷貝數(shù)分別比CVB3組低60.2倍（P<0.05）（CVB3小鼠的拷貝數(shù)為1.17×106±3.70×105（n=8）與CVB3+Dex小鼠相比為1.94×104±2.02×103（n=8）；P<0.05，表明CVB3+Dex小鼠心肌中病毒復(fù)制低于CVB3小鼠。這些數(shù)據(jù)表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可顯著降低暴發(fā)性心肌炎動物的死亡率和病毒復(fù)制。

討論

本研究基于對成人暴發(fā)型心肌炎的治療的共識聲明的建議，對LSBCTR進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該方案的應(yīng)用有明顯改善心臟泵功能和住院死亡率從46.6%顯著降低到5%以下。

本研究首次將LSBCTR應(yīng)用于暴發(fā)性心肌炎患者，與逐步常規(guī)方案相比，該綜合方案顯著降低了連續(xù)性暴發(fā)性心肌炎患者的住院死亡率，成功地挽救了生命，且無并發(fā)癥。LSBCTR的關(guān)鍵點包括機(jī)械循環(huán)支持和呼吸支持降低心臟負(fù)荷，免疫調(diào)節(jié)與足夠劑量的糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白，以及抗病毒治療。我們特別強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療應(yīng)盡早開始，避免或減少對血管活性物質(zhì)的需求藥物，尤其是腎上腺素能α受體激動劑，如去甲腎上腺素。據(jù)中國專家共識：暴發(fā)性心肌炎定義為伴有嚴(yán)重心功能不全的炎癥性心肌損傷，表現(xiàn)為急性心力衰竭和癥狀性低血壓或心源性休克。暴發(fā)性心肌炎的病理生理是：由病原體直接引起的心肌損傷；由于機(jī)體免疫反應(yīng)過度引起的間接損傷；炎性細(xì)胞因子分泌過多導(dǎo)致急性炎癥瀑布效應(yīng)；心肌收縮力大幅下降，心輸出量減少，以及心源性休克。暴發(fā)性心肌炎導(dǎo)致極高住院死亡率，然而沒有確定的治療方案或者指南指導(dǎo)。