翻譯/編輯：刁孟元

干燥和加熱加濕氣體

對(duì)機(jī)械通氣患者進(jìn)行的體外和體內(nèi)研究表明，濕化減少了氣溶膠進(jìn)入肺部的量。有趣的是，在流量為30L/min的經(jīng)鼻霧化吸入過(guò)程中，Alcoforado團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，干燥氣霧劑的吸入劑量是加濕氣體的1-1.5倍。臨床上，應(yīng)考慮到大于6-10L/min干燥氣霧劑吸入造成病人不適和潛在的不良影響。此外，在機(jī)械通氣過(guò)程中，氣霧劑給藥前30min將加濕器關(guān)閉并不能提高給藥效率。由于這些原因，在臨床實(shí)踐中，不提倡在非濕性管路中使用干燥氣體長(zhǎng)期輸送氣溶膠。

噴霧器放置位置：靠近病人 vs 加濕器入口

兒科和成人的體外研究報(bào)道，將VMN放置在加濕器入口處的氣溶膠沉積大于將噴霧器放置在靠近患者處的氣溶膠沉積。只有在氣流量極低(0.25L/kg/min)的嬰兒中，噴霧器放置得離病人越近越有效。由于VMN放置的距離患者較遠(yuǎn)，載氣流量(包括輸送氣流量和患者吸氣流量，再加上小潮氣量)可能不足以在氣溶膠沉降發(fā)生前將氣溶膠輸送到患者體內(nèi)。

張口呼吸 vs 閉口呼吸

當(dāng)氣流量高于吸氣流量時(shí)，成人研究發(fā)現(xiàn)張口呼吸較閉口呼吸減少吸入劑量。這一觀察結(jié)果與一項(xiàng)兒科研究報(bào)告一致。有趣的是，當(dāng)氣體流量低于患者的吸氣流量時(shí)，張口呼吸導(dǎo)致吸入劑量高于閉口呼吸。也許在經(jīng)口呼氣時(shí)鼻腔收集的低氣體流量的氣霧劑在下一次吸入時(shí)被吸入。相反，較高的氣體流量將氣溶膠從鼻咽沖洗出來(lái)，從而減少了可用于下一次吸入的藥物量。

給藥技術(shù)

使用輸液泵持續(xù)給藥 vs 單位劑量給藥

臨床上，急性監(jiān)護(hù)環(huán)境中的氣溶膠治療包括(1)間歇單位劑量給藥或(2)連續(xù)給藥。對(duì)于治療嚴(yán)重的氣道阻塞，在數(shù)小時(shí)內(nèi)每15min大劑量頻繁地給藥耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源。最初，通常使用通常使用大容量的JN和面罩，通過(guò)長(zhǎng)期氣溶膠給藥的方式長(zhǎng)期給予高劑量短效支氣管擴(kuò)張劑。但JN的噪音及產(chǎn)生的冷氣溶膠會(huì)刺激患者，使他們?cè)跉馊苣z治療時(shí)啼哭，大大減少吸入劑量。而主動(dòng)加濕的VMN和HFNC則提供溫暖加濕氣體，氣溶膠的產(chǎn)生是無(wú)聲的，并顯著提高患者的舒適度和耐受性。

使用VMN的氣霧劑的連續(xù)給藥涉及泵控制劑量發(fā)射的速度和體積。在較低的泵速率下，藥物滴入網(wǎng)狀物和產(chǎn)生氣霧劑之間的時(shí)間較長(zhǎng)。因此，連續(xù)給藥包括間歇性的氣溶膠產(chǎn)生，然后是無(wú)氣溶膠的時(shí)期。Li團(tuán)隊(duì)研究提示，在頭15min低速率經(jīng)鼻氣霧劑給藥下，連續(xù)霧化吸入的單位劑量比通過(guò)輸注泵給藥的劑量高，與氣體流量設(shè)置無(wú)關(guān)。這一現(xiàn)象可能是由于在低速率輸液泵輸送過(guò)程中，當(dāng)個(gè)別滴劑到達(dá)網(wǎng)狀物時(shí)，患者吸入與間歇產(chǎn)生氣溶膠的非同步造成的。

高沙丁胺醇濃度vs低沙丁胺醇濃度

在同一研究中，沙丁胺醇吸入劑量無(wú)論是單位劑量還是輸液泵給藥，高濃度沙丁胺醇吸入劑量均大于低濃度沙丁胺醇，但在輸液泵給藥時(shí)氣體流量大(2 L/kg/min)時(shí)較低。

氣溶膠產(chǎn)生: 呼吸同步vs連續(xù)

與HFNC一致，使用JN或VMN噴霧器連續(xù)產(chǎn)生氣溶膠，導(dǎo)致在呼氣時(shí)氣溶膠的浪費(fèi)。在有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)通氣中，氣溶膠的產(chǎn)生與患者的自主呼吸同步時(shí)增加吸入劑量。在一個(gè)原型呼吸同步VMN中，當(dāng)HFNC氣流量為10L/min時(shí)，噴霧器放置于患者附近時(shí)，同步呼吸氣溶膠產(chǎn)生的吸入劑量比持續(xù)氣溶膠產(chǎn)生的吸入劑量更高。然而，當(dāng)放置在加濕器入口時(shí)，只有當(dāng)HFNC氣體流量低于患者吸氣流量的50%時(shí)，呼吸同步VMN才比持續(xù)吸入產(chǎn)生更高的吸入劑量。這一發(fā)現(xiàn)可能是由于呼氣階段時(shí)，氣溶膠在HFNC回路中的存儲(chǔ)。HFNC氣體流量與患者吸入流量的最佳比例產(chǎn)生的最大吸入劑量取決于氣溶膠儲(chǔ)存和重力沉積之間的平衡。

HFNC治療期間的其他氣溶膠給藥方法

在HFNC期間，其他氣溶膠給藥方法包括將噴霧器置于鼻插管上方，或停止HFNC以常規(guī)方法施用氣霧劑。

通過(guò)HFNC的氣溶膠輸送與常規(guī)氣溶膠輸送相比

高氣流量(成人50L/min，兒童2L/kg/min)的HFNC霧化吸入劑量與JN和面罩相似，但低于帶面罩的VMN。但在較低氣流量下(兒科0.25-0.5 L/kg/min)， HFNC吸入劑量高于VMN和口罩，比JN和口罩吸入量高出2-3倍(表4)

體外研究中的其他考慮

氣道模型和收集過(guò)濾器的放置

在體外研究中，將收集過(guò)濾器放置在氣管水平比將過(guò)濾器放置在鼻插管遠(yuǎn)端的氣溶膠沉積更低(表5)。這是由于解剖上呼吸道的數(shù)量和結(jié)構(gòu)對(duì)氣溶膠影響，在吸氣結(jié)束時(shí)停留在氣管和上呼吸道的“可呼出”氣溶膠的部分通過(guò)放置在“氣管”處的過(guò)濾器呼出。因此，體外研究的結(jié)果，特別是收集過(guò)濾器放置在鼻插管附近，可能高估實(shí)際的體內(nèi)氣霧劑給藥。

沒(méi)有研究充分描述患者在HFNC治療期間的呼吸特征。在體外研究中的呼吸參數(shù)不能真實(shí)地反映患者的呼吸模式，在個(gè)體中呼吸是不同的，也顯示了患者間和患者內(nèi)的差異性。

經(jīng)鼻氣霧劑對(duì)鼻上皮的安全性研究

HFNC期間鼻咽氣溶膠沉積的潛在毒性或危害尚不清楚。例如，高滲鹽水、妥布霉素溶液和干燥的空氣可以降低纖毛運(yùn)動(dòng)頻率。有必要對(duì)HFNC使用的每種藥物制劑進(jìn)行體內(nèi)鼻毒性分析，因?yàn)樵S多藥物被批準(zhǔn)通過(guò)霧化器經(jīng)面罩給藥，從而可能導(dǎo)致鼻暴露。

環(huán)境污染

在經(jīng)HFNC氣溶膠輸送過(guò)程中，氣溶膠從鼻插管泄漏到環(huán)境中，與患者呼入大氣中的氣溶膠結(jié)合。隨著HFNC氣體流量的增加，環(huán)境瞬時(shí)排放減少，這可能是由于高速氣體的湍流效應(yīng)，導(dǎo)致氣溶膠在飛行途中的高沖擊損失。床邊臨床醫(yī)生在經(jīng)鼻氣霧劑給藥時(shí)應(yīng)采取個(gè)人保護(hù)措施，特別是在給予高危藥物時(shí)。

總結(jié)

在這些體外研究中，HFNC氣體流量與患者吸氣流量的比值是至關(guān)重要的；當(dāng)HFNC氣體流量為吸氣流量的50%時(shí)，可獲得最佳吸入劑量。VMN與HFNC一起使用產(chǎn)生的吸入劑量高于JN。放置在加濕器進(jìn)口處的VMN產(chǎn)生的吸入劑量大于放置在離患者較近處的VMN。使用干燥氣體和氮氧混合氣體作為HFNC載氣時(shí)，吸入劑量分別高于濕化氣體和氧氣。只有當(dāng)HFNC氣體流量超過(guò)患者的吸氣流量時(shí)吸入劑量才高。然而，患者無(wú)法忍受干燥氣體或使用氮氧混合氣體的高成本。撤除HFNC使用常規(guī)氣霧劑不能改善給藥效果，同時(shí)通過(guò)口罩/口套放置常規(guī)氣霧劑可減少給藥量。

臨床意義和建議:不同患者經(jīng)鼻氣霧劑給藥策略

哮喘急性發(fā)作

在哮喘持續(xù)狀態(tài)期間，HFNC改善呼吸功和減少二氧化碳滯留。通過(guò)HFNC氣溶膠給藥的舒適感使其成為理想的選擇，特別是對(duì)幼兒。高氣體流量設(shè)置有一些好處，但它阻礙氣溶膠輸送到肺。HFNC流量從2.0L/kg/min減少到0.5 L/kg/min，導(dǎo)致患者呼吸功增加21%。然而，在較低氣流量下經(jīng)鼻氣溶膠給藥的吸入劑量增加了3~12倍。因此，減少HFNC流量可以在短期失去呼吸支持的輕微風(fēng)險(xiǎn)下提高氣溶膠的輸送，而使用單位劑量可以縮短治療時(shí)間。給藥1ml需要24min，在如此短的時(shí)間內(nèi)減少氣體流量應(yīng)該不會(huì)明顯影響呼吸功。我們提醒，當(dāng)HFNC流量減少時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，必要時(shí)增加FIO2以維持動(dòng)脈血氧飽和度目標(biāo)。

嚴(yán)重哮喘患者通常需要比傳統(tǒng)支氣管擴(kuò)張劑更大的劑量，需要大量人力資源。支氣管擴(kuò)張劑通過(guò)注射泵和制備的沙丁醇注射器使用HFNC給藥。在這種情況下，與傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張劑氣溶膠給藥技術(shù)相比，利用相對(duì)較低的氣體流量和略高的劑量，可以向肺輸送更高的劑量。

COPD穩(wěn)定期和COPD急性期

HFNC因其清除死腔和減少呼吸功的作用，越來(lái)越多地用于COPD患者。長(zhǎng)期使用HFNC可降低慢性阻塞性肺病加重的頻率和持續(xù)時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。在穩(wěn)定期COPD研究中，由于患者吸氣流量需求較低，將HFNC流量設(shè)定在20-25L/min。HFNC氣體流量為15-20L/min，標(biāo)準(zhǔn)劑量為2.5mg沙丁醇，足以引起支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。

在COPD加重期間，高于通?；颊叩奈鼩饬髁啃枨笮枰黾親FNC的流量設(shè)置。Rittayamai和他的同事在12名最初接受無(wú)創(chuàng)通氣治療的高碳酸血癥COPD患者中，在HFNC流量設(shè)置為30 L/min時(shí)進(jìn)行了類似的呼吸研究。暫停使用HFNC，使用面罩顯著增加患者的呼吸的努力。因此，當(dāng)危重慢性阻塞性肺病患者需要?dú)忪F劑治療時(shí)，不應(yīng)中斷HFNC而使用面罩/口器配合JN。在此設(shè)置中，通過(guò)HFNC以20-30 L/min的流量輸送氣溶膠是合適的。

肺動(dòng)脈高壓伴/不伴低氧血癥

對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者，用HFNC長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)吸入霧化的前列環(huán)素對(duì)患者是方便和舒適的。在沒(méi)有伴隨低氧血癥和低吸入流量需求的情況下，HFNC低流量(5-10 L/min)可優(yōu)化肺高壓患者的吸入式前列環(huán)素的給藥。

當(dāng)肺動(dòng)脈高壓患者伴有低氧血癥時(shí)，需要較高的氣體流量和FIO2來(lái)改善氧合，避免吸入空氣和產(chǎn)生一定的呼氣末正壓。然而，由于吸入劑量與氧合改善呈線性相關(guān)，高氣體流量減少了經(jīng)鼻吸入的前列環(huán)素，并有潛在的療效損失。一個(gè)實(shí)際的解決方案將是在床旁滴定HFNC氣體流量與肺動(dòng)脈壓和/或氧合。這種方法可以根據(jù)吸入前列環(huán)素的即時(shí)反應(yīng)，確定患者的最佳設(shè)置。

總結(jié)

對(duì)于那些不需要HFNC來(lái)給予高FIO2和能夠忍受短時(shí)間氣體流量減少的患者，可以通過(guò)減少HFNC氣體流量到相對(duì)低的設(shè)置而獲益，比如穩(wěn)定的成人患者設(shè)置為15 - 20 L / min，在慢性阻塞性肺病/成年人哮喘急性期設(shè)置未20 - 30 L / min和兒童哮喘設(shè)置為0.25 L /kg/min。采用高藥濃度的單位劑量可縮短流量減少的時(shí)間。單位劑量給藥后，HFNC氣體流量應(yīng)恢復(fù)到原來(lái)的設(shè)置。對(duì)于以緩解低氧血癥為主，同時(shí)需要吸入前列環(huán)素以改善氧合的患者，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)吸入前列環(huán)素和氣體流量的反應(yīng)，在床邊仔細(xì)滴定HFNC氣體流量。

未來(lái)的發(fā)展方向

需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證體外研究結(jié)果，例如氣體流量對(duì)經(jīng)HFNC的氣溶膠給藥的影響，以及在這些流量設(shè)置下的有效劑量。對(duì)患者安全性的臨床研究也是必要的，特別是超說(shuō)明書使用經(jīng)HFNC吸入藥物的潛在毒性或危害。亞微米液滴結(jié)合冷凝生長(zhǎng)技術(shù)的應(yīng)用，在體外經(jīng)鼻氣霧劑給藥過(guò)程中，吸入劑量有了顯著的改善，其臨床應(yīng)用尚待推廣。

結(jié)論

經(jīng)HFNC經(jīng)鼻肺氣溶膠給藥是一種很有前途的持續(xù)給藥方法，特別是對(duì)兒童。然而，臨床醫(yī)生必須考慮設(shè)備的特點(diǎn)和限制，以及患者疾病的嚴(yán)重程度。有越來(lái)越多的證據(jù)支持經(jīng)HFNC經(jīng)鼻肺氣霧劑臨床療效和安全性。需要在適當(dāng)?shù)幕颊呷巳褐羞M(jìn)行前瞻性、精心設(shè)計(jì)的研究，以確定這種氣霧劑給藥模式的有效性。