摘要

綜述目的

著重描述侵襲性真菌病(IFD)患者的抗真菌治療時(shí)間的最新發(fā)現(xiàn)。

最近發(fā)現(xiàn)

大量已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，對(duì)確診的IFD患者啟動(dòng)抗真菌治療后，沒有證據(jù)說明啟動(dòng)后某一時(shí)間點(diǎn)還有額外的臨床益處。此外，長(zhǎng)期使用抗真菌藥物可能與藥物副作用和毒性風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，也可能使抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性或增加不必要的醫(yī)療費(fèi)用。最近的數(shù)據(jù)表明，在有充分的初始抗真菌治療和充分的感染源控制的情況下，應(yīng)該考慮將臨床判斷、生物標(biāo)記和微生物根除相結(jié)合的新分層方法，作為目前全球使用的“一刀切”治療時(shí)間的替代方案。

總結(jié)

抗真菌治療的最佳持續(xù)時(shí)間仍然是一個(gè)未解決的問題，這取決于許多關(guān)鍵因素，包括宿主;病原菌及其微生物的根除、初始抗真菌治療的適當(dāng)性和感染源控制的及時(shí)性。一般來說，多數(shù)侵入性念珠菌病患者可以用2周療程的抗真菌治療。侵襲性曲霉病患者通常需要更長(zhǎng)時(shí)間的抗真菌療程(6周或更長(zhǎng))。

關(guān)鍵詞：

治療持續(xù)時(shí)間、侵襲性曲霉病、侵襲性念珠菌病，毒性

前言

       在過去的幾年中，人們特別強(qiáng)調(diào)了對(duì)侵襲性真菌病(IFD)進(jìn)行充分的抗真菌治療的早期管理，主要是確保在抗菌譜、劑量和時(shí)機(jī)方面采用最佳藥物。相反，較少關(guān)注決定大多數(shù)患者抗真菌暴露的抗真菌治療總時(shí)間。值得注意的是，這一“被遺忘”的方面導(dǎo)致了這樣一個(gè)事實(shí)，即使在有長(zhǎng)期抗真菌管理經(jīng)驗(yàn)的中心，高達(dá)45%的處方在持續(xù)時(shí)間上是不適當(dāng)?shù)?，大多?shù)抗真菌藥物的使用時(shí)間超過了國際指南的推薦值(甚至超過2或3周)。

       最佳的抗真菌治療時(shí)間是最重要的，有幾個(gè)原因。首先，抗真菌藥物在實(shí)施后的某一點(diǎn)上沒有額外的臨床益處。第二，副作用和毒性通常與抗真菌暴露的總時(shí)間有關(guān)。此外，抗真菌耐藥性的出現(xiàn)和醫(yī)療費(fèi)用的不合理增加，是避免不必要的較長(zhǎng)療程的抗真菌藥物的另外兩個(gè)迫切的原因。

       在這里，我們回顧了最近的信息，關(guān)于抗真菌治療患者最常見的侵襲性真菌感染：侵襲性念珠菌病和侵襲性曲霉菌病。

要點(diǎn)

決定抗真菌治療合適時(shí)間的決定因素

理論上，抗真菌治療的最佳持續(xù)時(shí)間應(yīng)與達(dá)到最大效果所需的暴露時(shí)間相對(duì)應(yīng)，同時(shí)減少副作用和不必要的費(fèi)用。雖然很難定義一個(gè)病人的最佳持續(xù)時(shí)間，但有一些需要考慮的因素。首先要考慮的是，只有侵襲性念珠菌病患者才能從抗真菌治療中獲益。雖然這似乎不言自明，但許多住院病人在接受經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，是因?yàn)楹ε洛e(cuò)過一個(gè)威脅生命的感染。盡管對(duì)于膿毒癥或有侵襲性念珠菌感染危險(xiǎn)因素的危重患者中可經(jīng)驗(yàn)性抗真菌使用，但在無臨床療效，且培養(yǎng)物或標(biāo)志物陰性的情況下，抗真菌治療不應(yīng)在3-5天后仍繼續(xù)使用。

        一旦確診為侵襲性念珠菌病，抗真菌治療的最佳時(shí)間應(yīng)是以下幾個(gè)關(guān)鍵因素的結(jié)果:宿主;病原菌及其微生物的根除、初步的抗真菌治療和感染源控制的適宜性和及時(shí)性

       患者的潛在疾病和感染的易感條件可能是確定侵入性念珠菌病患者抗真菌治療的適當(dāng)時(shí)間的重要決定因素。例如，與免疫功能正常的宿主相比，長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的血液病患者可能需要更長(zhǎng)的抗真菌療程，因?yàn)檫@與較少的并發(fā)癥和復(fù)發(fā)有關(guān)。此外，病原菌的特性如菌種(白色念珠菌或假絲酵母菌vs.副假絲酵母菌)、毒力、敏感性特點(diǎn)、生物膜形成能力或接種物的大小等可能決定宿主對(duì)治療的反應(yīng)，從而影響抗真菌病程的持續(xù)時(shí)間。

       抗真菌治療的持續(xù)時(shí)間也受治療因素的影響，包括初始抗真菌的類型、劑量、給藥途徑以及真菌殺滅的作用機(jī)制。例如,棘白菌素或廣譜抗真菌藥物的初始抗真菌治療,與唑類相比可顯著提高療效,最終可以與更短的治療時(shí)間相關(guān)。

       適當(dāng)?shù)母腥究刂频哪繕?biāo)是迅速減少感染部位的細(xì)菌接種，并減少感染傳播的風(fēng)險(xiǎn)。感染源控制包括控制侵襲性感染的所有措施(如清創(chuàng)、設(shè)備移除、腔室減壓)和恢復(fù)受感染部位的最佳功能。適當(dāng)控制感染源已被證明是微生物根除和預(yù)后的主要決定因素。早期足夠的抗真菌“覆蓋”治療不應(yīng)該被視為唯一的抗真菌治療。在這方面，Agnelli等人在最近的一項(xiàng)回顧性研究中調(diào)查了成人持續(xù)性念珠菌病的原因，發(fā)現(xiàn)與持續(xù)性感染相關(guān)的唯一獨(dú)立因素(從產(chǎn)生相同念珠菌的第一次血液培養(yǎng)中獲得至少5天的持續(xù)性血液培養(yǎng))就是有先前未控制的感染來源，如血栓性靜脈炎或心內(nèi)膜炎。根據(jù)這些考慮，控制傳染源的措施效果越差，抗真菌治療的時(shí)間越長(zhǎng)。

侵襲性念珠菌病適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)間

侵襲性念珠菌病的最佳抗真菌治療仍不清楚。目前尚無專門針對(duì)這一問題的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。關(guān)于念珠菌血癥，歐洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病學(xué)會(huì)(ESCMID)和美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)的指南建議，在沒有明顯轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的情況下，在證實(shí)念珠菌已從血流中清除后，至少進(jìn)行2周的治療。這一建議主要是基于幾項(xiàng)成功和廣泛采用該規(guī)則的研究結(jié)果。此外，它也承認(rèn)念珠菌血流感染(BSI)相關(guān)并發(fā)癥和復(fù)發(fā)的高幾率。

       至于帶有轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的念珠菌或其他類型的侵襲性念珠菌病(例如腹腔內(nèi)念珠菌病、感染性心內(nèi)膜炎或肝源性念珠菌病)，推薦的抗真菌治療時(shí)間很長(zhǎng)，根據(jù)感染類型、臨床反應(yīng)和感染源控制的適當(dāng)程度，從2周到終身治療不等。

未來侵襲性念珠菌病患者治療時(shí)間的優(yōu)化策略 

近年來，多項(xiàng)研究表明，對(duì)于包括腹腔內(nèi)感染、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎或血流感染等嚴(yán)重常見細(xì)菌感染的住院危重病人，抗生素療程可以安全的個(gè)體化?？紤]到細(xì)菌性疾病的總體趨勢(shì)，我們認(rèn)為可能是時(shí)候開始考慮對(duì)IFD患者進(jìn)行個(gè)體化治療了。因此，將臨床判斷、生物標(biāo)記和消除微生物相結(jié)合的新分層方法，應(yīng)該被視為目前全球使用的“一刀切”療法的替代方案。

       據(jù)我們所知，支持個(gè)體化治療侵襲性念珠菌病的主要證據(jù)來自于一項(xiàng)Fichtenbaum等人在20年前寫的初步研究。在本研究中，作者開發(fā)了一種根據(jù)隨訪血液培養(yǎng)陽性來區(qū)分念珠菌病患者的策略：1天或更少的記錄陽性血培養(yǎng)結(jié)果對(duì)應(yīng)兩性霉素B的短程(SC)方案(5 - 7天);而出現(xiàn)1天以上陽性培養(yǎng)結(jié)果的患者，接受兩性霉素B為更長(zhǎng)的療程(14-21天;PC組)。盡管在接下來的幾年中沒有對(duì)這一概念進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，但這項(xiàng)初步研究的結(jié)果表明，念珠菌患者可以根據(jù)陽性血液培養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間接受個(gè)體化的治療。

       最近，1,3 - d -葡聚糖(BDG)或T2假絲酵母菌磁共振(T2MR)也被認(rèn)為是一種有用的工具，用于確定是否可受益于較短或較長(zhǎng)的抗真菌藥物療程的亞組患者。

（未完待續(xù)）