神經(jīng)源性肺水腫（NPE）是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），以急性發(fā)作和肺間質(zhì)液體大量積聚為特征。大多數(shù)患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后4小時(shí)內(nèi)急性發(fā)作或延遲至12-72小時(shí)發(fā)病。半數(shù)患者嚴(yán)重癥狀在發(fā)病后72小時(shí)內(nèi)消失。

    肺水腫包括癥狀的不典型性和缺乏特殊的診斷標(biāo)志物的特點(diǎn)，使其很難迅速重新認(rèn)識(shí)和準(zhǔn)確診斷（圖1）。因此，臨床醫(yī)生往往更關(guān)注明顯和嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而忽視了NPE。然而，如果不采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，NPE有時(shí)對(duì)危重病人是致命的。在早期的研究中，對(duì)NPE的病理生理機(jī)制沒(méi)有進(jìn)行病因分類，對(duì)其臨床診斷和治療的分析缺乏信息性的細(xì)節(jié)。本文就急性腦卒中后NPE發(fā)生的相關(guān)病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述，并著重介紹其臨床應(yīng)用進(jìn)展。我們將闡述中風(fēng)相關(guān)的病理生理機(jī)制、病因、流行病學(xué)、早期診斷、疾病預(yù)后評(píng)估、治療策略設(shè)計(jì)、新藥開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。然后，通過(guò)對(duì)以往研究相關(guān)知識(shí)的分析，思考新的有效治療方法，并提出相應(yīng)的展望。

      NPE的病因包括外傷性腦損傷（TBI）、癲癇和腦梗塞、顱內(nèi)出血（ICH）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）等。目前，NPE的臨床診斷主要依靠臨床醫(yī)生的警覺(jué)性和主觀判斷，導(dǎo)致不同醫(yī)療團(tuán)隊(duì)報(bào)告的發(fā)病率差異在2%-42.9%之間。NPE常于不明死因的患者尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，如癲癇猝死（SUDEP）和TBI。本文通過(guò)對(duì)SUDEP病例的分析，發(fā)現(xiàn)326例中有233例（71%）出現(xiàn)肺水腫/充血。如此高的發(fā)病率警告我們，許多患者可能受到NPE的威脅。根據(jù)現(xiàn)有的有限的資料，危重病患者NPE的死亡率高達(dá)60%～100%。腦卒中是NPE的病因之一，在人群中發(fā)病率很高，尤其是在低收入和中等收入國(guó)家，這些國(guó)家由于缺乏及時(shí)有效的治療干預(yù)而死亡率更高。一些報(bào)道的繼發(fā)于SAH的NPE也提示我們，NPE可能是卒中患者診斷不良的重要原因。

NPE的發(fā)病機(jī)制已得到一定程度的研究。主流理論之一是循環(huán)動(dòng)力學(xué)理論，它關(guān)注的是由全身阻力增加引起的肺容量過(guò)載。另一種是肺血管通透性增加理論，其核心是肺血管通透性增加導(dǎo)致大量富含蛋白質(zhì)的漿液性滲出。我們將詳細(xì)說(shuō)明其在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制（圖2）。

神經(jīng)系統(tǒng)

出血性卒中導(dǎo)致大量血液進(jìn)入腦室腔，導(dǎo)致顱內(nèi)壓（ICP）迅速升高。這會(huì)導(dǎo)致腦干受壓和延髓缺血；后者也可能是缺血性卒中引起的動(dòng)脈缺血的結(jié)果。延髓是NPE的主要觸發(fā)區(qū)。特別是延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）的刺激，可以觸發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放大量?jī)翰璺影?，這些神經(jīng)作用于全身所有系統(tǒng)。研究表明，NPE觸發(fā)區(qū)的增強(qiáng)的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體激活和/或減弱γ-氨基丁酸（GABA_A）受體抑制可能在該病理過(guò)程中促進(jìn)交感神經(jīng)激活。島葉皮層（Ic）在自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。右側(cè)Ic主要控制交感神經(jīng)系統(tǒng)而左側(cè)Ic主要控制副交感神經(jīng)系統(tǒng)的偏側(cè)化理論支持了交感神經(jīng)激活和NPE的發(fā)生與右島葉梗死密切相關(guān)的觀點(diǎn)。然而，關(guān)于左側(cè)島葉梗死患者NPE的病例報(bào)告表明，左Ic也可以通過(guò)某些未知機(jī)制影響交感神經(jīng)。事實(shí)上，Ic損傷如何改變自主神經(jīng)功能確實(shí)很復(fù)雜，因?yàn)椴煌挠泻Υ碳?duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響。例如，Ic缺血會(huì)增加其他Ic和皮質(zhì)下自主神經(jīng)核心系統(tǒng)的活動(dòng)，而機(jī)械和化學(xué)刺激會(huì)直接破壞中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活。因此，自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)Ic損傷的特異性反應(yīng)也依賴于卒中的亞型，無(wú)論是出血性（SAH和ICH）還是缺血性卒中。此外，由于交感神經(jīng)過(guò)度激活而導(dǎo)致的Tako-Tsubo心肌病（TTC）也發(fā)現(xiàn)與Ic損傷有關(guān)，而其直接心肌損傷已被證實(shí)可能參與NPE。考慮到TTC和NPE的病理生理機(jī)制具有高度相似性，我們需要在臨床診斷和治療中進(jìn)一步探討它們的共性。一些研究者認(rèn)為SAH引起的迷走神經(jīng)缺血會(huì)導(dǎo)致迷走神經(jīng)軸突變性，參與交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)失衡，這一過(guò)程與NPE的發(fā)病有關(guān)。在SAH動(dòng)物模型中，星狀神經(jīng)節(jié)的數(shù)量與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和NPE的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這表明高密度的交感神經(jīng)節(jié)是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，阻斷相關(guān)神經(jīng)節(jié)可延緩疾病的進(jìn)展（在一定程度上）。此外，缺血誘導(dǎo)的活性氧（ROS）升高破壞血腦屏障（BBB），使小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的各種體液因子進(jìn)入循環(huán)，進(jìn)而到達(dá)全身的組織和器官。

循環(huán)系統(tǒng)

目前來(lái)說(shuō)，兒茶酚胺的暴發(fā)性釋放是極其關(guān)鍵的，在整個(gè)病理生理過(guò)程中起著連接點(diǎn)的作用。在一項(xiàng)回顧性研究中，多元回歸分析證實(shí)了去甲腎上腺素水平升高與NPE相關(guān)。此外，受試者操作特征曲線（ROC）顯示血漿去甲腎上腺素預(yù)測(cè)NPE的閾值為2000pg/mL，曲線下面積（AUC）值、敏感性、特異性和p值分別為0.85,71%、95%和0.002。循環(huán)系統(tǒng)中高水平的兒茶酚胺不僅具有心肌毒性，而且能結(jié)合β2腎上腺素能受體（β2-ARs）轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。激活的G蛋白（Gs）轉(zhuǎn)化為抑制性G蛋白（Gi），導(dǎo)致心肌收縮功能減弱。此外，高水平兒茶酚胺與α-腎上腺素能受體（α-ARs）結(jié)合導(dǎo)致阻力血管收縮，使全身阻力增加，心輸出量阻力增加，心室間隔縮短。這些效應(yīng)導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低和心力衰竭。由于肺循環(huán)與體循環(huán)之間的阻力差異，血液被迫進(jìn)入肺，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管靜水壓升高。

呼吸系統(tǒng)

目前，NPE被認(rèn)為是一種壓力依賴性肺水腫。肺循環(huán)液體超負(fù)荷導(dǎo)致肺靜脈及跨肺靜脈毛細(xì)血管壓力升高，肺毛細(xì)血管運(yùn)動(dòng)失衡。這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡液體增多，這是急性肺水腫的一個(gè)重要特征。肺毛細(xì)血管靜水壓升高也可引起肺泡內(nèi)皮細(xì)胞脫落、肺泡壁損傷和毛細(xì)血管通透性增高。大量蛋白質(zhì)可通過(guò)受損的肺泡毛細(xì)血管屏障滲透到肺泡間質(zhì)和肺泡。上述所有機(jī)制共同發(fā)生，導(dǎo)致肺通氣和血液灌注不匹配，導(dǎo)致氧合紊亂，并導(dǎo)致NPE癥狀。然而，肺血管通透性的增加并不能完全解釋肺水腫的形成。肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表面α-ARs和β-ARs的不平衡表達(dá)機(jī)制，以及循環(huán)血液中轉(zhuǎn)運(yùn)的白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等調(diào)節(jié)因子參與了NPE的病理過(guò)程

     NPE的臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、紫紺、粉紅色泡沫痰、聽(tīng)診時(shí)有濕啰音。血液檢查顯示低氧血癥（PaO2/FiO2低于200 mmHg），輕度白細(xì)胞增多（WBC計(jì)數(shù)>10×10⁹/L）。肺X線顯示雙側(cè)肺纖維化，具有快速分辨的特點(diǎn)。如你所見(jiàn)，它的臨床癥狀與許多心肺功能異常的疾病相似，在臨床診斷過(guò)程中沒(méi)有任何特殊的生物標(biāo)志物（到目前為止）。由于嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，危重腦卒中后的患者往往處于昏迷狀態(tài)，需要生命支持治療，這將不可避免地增加相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。吸入性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、通氣性肺損傷、輸血相關(guān)性肺損傷等臨床癥狀與NPE相似，需要仔細(xì)鑒別。此外，由于卒中高發(fā)人群的心功能異常風(fēng)險(xiǎn)較高，再加上循環(huán)系統(tǒng)參與了NPE的發(fā)生，因此首先應(yīng)用超聲心動(dòng)圖排除心源性肺水腫。總之，區(qū)分NPE與其他常見(jiàn)的呼吸窘迫或ARDS病因，尤其是心臟因素是至關(guān)重要的。世界神經(jīng)外科學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WFNS）評(píng)分為Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)，Hunt&Hess評(píng)分≥3級(jí)，血清腦鈉肽（BNP）水平、血清乳酸水平、氧合指數(shù)降低程度與NPE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。這些指標(biāo)可能有助于NPE的診斷，但診斷的臨界值和準(zhǔn)確的診斷值需要在進(jìn)一步的研究中加以證實(shí)。Chen等人發(fā)現(xiàn)心率變異性（HRV）和總功率（TP）及標(biāo)準(zhǔn)化低頻率（LF%）等參數(shù)顯著降低，經(jīng)logistic多元回歸模型分析，HRV為NPE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血伴交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)受到抑制的患者有較高的發(fā)生NPE的風(fēng)險(xiǎn)，這與交感神經(jīng)過(guò)度活躍理論相矛盾。在本研究中，NPE患者的住院死亡率（56%）高于非NPE患者（12%），這與先前研究中有關(guān)CNS損傷患者預(yù)后不良的結(jié)論一致。我們推測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷作為應(yīng)激反應(yīng)確實(shí)會(huì)引起交感神經(jīng)興奮，但一些交感-迷走神經(jīng)平衡受損或交感神經(jīng)張力缺失的患者可能沒(méi)有充分的反應(yīng)，從而使平衡傾向于交感神經(jīng)調(diào)節(jié)抑制。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，如果早期心電圖（ECG）顯示Q波或QS波以及非特異性ST或T波改變（NSSTTC），則無(wú)新舊心肌梗死的患者可能在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生NPE。Nastasovic T等人發(fā)現(xiàn)NPE患者的心肌標(biāo)志物（如肌酸磷酸激酶（CPK）、肌酸磷酸激酶同工酶（CPK-MB）、肌紅蛋白的平均值顯著較高。多元回歸分析顯示肌鈣蛋白I升高（>0.04ng/mL）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（>9.7×109/L）可以預(yù)測(cè)NPE?？傊?，HRV、ECG、血清心肌標(biāo)志物異常定期評(píng)價(jià)心功能，有助于早期發(fā)現(xiàn)NPE。因此，NPE的診斷和治療決策應(yīng)該在充分了解心功能狀態(tài)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。建議使用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）排除左室收縮功能不良，排除心源性因素。然而，老年患者、高血壓、心臟病、吸煙、糖尿病、高脂血癥等不僅是卒中的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，也是心臟功能不全的危險(xiǎn)因素。對(duì)于臨床診斷來(lái)說(shuō)，由于不同的神經(jīng)因素導(dǎo)致的肺水腫是不可避免的。為了解決上述問(wèn)題，一方面，尋找可用于診斷的高度特異的生物學(xué)指標(biāo)仍然是至關(guān)重要的。另一方面，有必要通過(guò)一系列針對(duì)NPE與心源性肺水腫之間不同點(diǎn)的研究，進(jìn)一步明確心率變異性、心電圖、血清心肌標(biāo)志物及其他相關(guān)指標(biāo)的特征。這將包括動(dòng)態(tài)變化特征和異常值變化的程度。在進(jìn)一步收集、分析、分類和分級(jí)異常指標(biāo)值的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合適的評(píng)分量表，這或許有助于臨床NPE的綜合診斷。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療

腦卒中后患者往往需要急診手術(shù)治療其原發(fā)病灶，尤其是危重病人，往往面臨嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和NPE的雙重打擊。目前認(rèn)為，治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和控制顱內(nèi)壓是非常重要的。如果病人的整體狀況可以控制的話，NPE不應(yīng)該被視為積極外科干預(yù)的障礙。近年來(lái)，破裂動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)治療十分流行，因?yàn)樗蕊@微外科夾閉更快速、侵入性更??；后者因其有效性和安全性而在歷史上盛行。Toshinar等人報(bào)道了12例SAH患者接受早期血管內(nèi)治療和腰椎引流預(yù)后良好的NPE，因此，他們建議將早期血管內(nèi)治療作為伴有NPE的危重SAH的首選治療方案。由于樣本和受試者的局限性，需要對(duì)擴(kuò)大樣本和其他卒中類型的病例進(jìn)行進(jìn)一步研究，以提高結(jié)論的可靠性，并明確適合結(jié)論的人群。

循環(huán)血量的控制

控制循環(huán)血量可以減少肺容積負(fù)荷，有助于肺水腫的緩解，如應(yīng)用血管活性藥物、利尿劑和液體置換是常見(jiàn)的治療方法。容量平衡的控制并不總是容易的，因?yàn)榈脱h(huán)容量有時(shí)雖然會(huì)減少肺水腫，但是會(huì)導(dǎo)致腦血管灌注不足，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。因此，我們需要盡可能全面地掌握患者的動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)變化數(shù)據(jù)。這將有助于循環(huán)容積的實(shí)時(shí)校正。肺超聲是一種無(wú)創(chuàng)床邊檢查，有助于確定患者肺間質(zhì)灌注的狀態(tài)。另一種稱為經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)（TPTD）可以在熱稀釋曲線的基礎(chǔ)上提供幾個(gè)血流動(dòng)力學(xué)變量，如肺血管通透性指數(shù)（PVPI），這些曲線是通過(guò)向中心靜脈循環(huán)注射冷鹽水，然后測(cè)量血液溫度變化而建立的。脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量（PICCO）包括血管外肺水指數(shù)（EVLWI）、舒張末期容積指數(shù)（GEDVI）和胸內(nèi)血容量指數(shù)（ITBVI）。這些參數(shù)有助于優(yōu)化SAH NPE患者的液體管理的決策。動(dòng)態(tài)PICCO靶向治療不僅可以觀察到TBI后NPE患者的治療效果，而且可以改善SAH和患者的認(rèn)知功能。總之，肺超聲和PICCO都有助于監(jiān)測(cè)患者的容積負(fù)荷狀態(tài)，并有助于及時(shí)調(diào)整容量管理策略。

肺功能的保護(hù)和支持

機(jī)械通氣是一種支持性治療，主要目的是預(yù)防低氧血癥和高碳酸血癥。呼氣末正壓通氣和呼氣末正壓通氣是治療呼氣末正壓通氣的兩種主要方式。研究結(jié)果表明，如果PEEP能維持在15 cm H2O以下，腦灌注壓（CPP）將不會(huì)受到影響。此外，在蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）重癥患者中，當(dāng)持續(xù)的腦脊液引流能夠很好地應(yīng)對(duì)顱內(nèi)壓升高時(shí)，控制性短暫高碳酸血癥對(duì)遲發(fā)性腦缺血具有治療潛力。因此，在有足夠的通氣支持的基礎(chǔ)上，腦灌注可以維持在適當(dāng)?shù)乃?，這是由于容量調(diào)節(jié)和血管收縮狀態(tài)之間的平衡，后者受PaCO2的影響。過(guò)度換氣是神經(jīng)科患者常用的一種方法，可以降低顱內(nèi)壓升高或使緊張的大腦放松，但其對(duì)TBI或ICH患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的影響尚不清楚。體外膜肺氧合（ECMO）可以輸送含氧量豐富的血液，為危重病人提供心肺支持。ECMO的主要機(jī)制是將靜脈血輸入體外氧合器，在體外氧合器內(nèi)除去二氧化碳并加入氧氣。

然而，由于ECMO需要使用抗凝藥物，腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血等出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，臨床醫(yī)生在考慮使用ECMO治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷繼發(fā)性NPE時(shí)非常謹(jǐn)慎。有一例SAH后ECMO成功搶救NPE患者的病例，提示了ECMO對(duì)腦卒中后NPE患者的治療價(jià)值。由于NPE的發(fā)病急、消退快等病理生理特點(diǎn)，患者有一個(gè)短暫的嚴(yán)重氣體交換功能障礙期，在此期間需要肺支持治療才能存活。近年來(lái)ECMO技術(shù)逐漸成熟，ECMO治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的成功病例也有報(bào)道。因此，ECMO療法是一種在綜合評(píng)估患者病情的基礎(chǔ)上挽救患者生命的選擇。同時(shí)，有必要開(kāi)展相關(guān)研究，以明確ECMO應(yīng)用的患者類型和要求。如能解決絕對(duì)禁忌癥與相對(duì)禁忌癥的區(qū)分、用藥時(shí)間點(diǎn)與持續(xù)時(shí)間、抗凝劑適應(yīng)范圍指標(biāo)等臨床問(wèn)題，將進(jìn)一步優(yōu)化相關(guān)藥物的使用標(biāo)準(zhǔn)。

糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂

糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂主要集中在兩個(gè)方面。一方面，血管活性藥物應(yīng)用于降低全身阻力。另一方面，我們可以選擇適當(dāng)?shù)膹?qiáng)心劑來(lái)增強(qiáng)心臟收縮功能。多巴酚丁胺是一種高選擇性β1受體激動(dòng)劑，對(duì)心肌有正性肌力作用，可通過(guò)擴(kuò)張血管降低外周阻力。到目前為止，已經(jīng)有過(guò)用多巴酚丁胺治療SAH后NPE的病例。確定這種療法是否有治療效果引起了人們的極大興趣。多巴酚丁胺治療TBI后NPE危重患者的血液動(dòng)力學(xué)功能參數(shù)和生存率顯著改善，顯示其治療價(jià)值。左旋西孟旦不僅通過(guò)激活三磷酸腺苷敏感鉀（KATP）通道促進(jìn)血管擴(kuò)張和發(fā)揮器官保護(hù)作用，還通過(guò)心肌肌鈣蛋白C的鈣致敏作用以及抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡的作用來(lái)增強(qiáng)心肌收縮力，抗心肌梗塞。應(yīng)用左西孟旦搶救腦外傷后NPE患者的成功病例報(bào)告，說(shuō)明其對(duì)NPE所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的潛在治療作用。烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑（UTI），能抑制多種蛋白水解酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，減弱體液反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，服用烏司他丁的患者的內(nèi)皮素-1（ET-1）和TNF-α的水平低于對(duì)照組，這表明烏司他丁的作用包括抑制血管活性物質(zhì)的釋放和全身炎癥反應(yīng)綜合征。因此，我們大膽地推測(cè)，多巴酚丁胺、左旋西門(mén)丹、烏司他丁等其他類似藥物可能對(duì)急性腦卒中后NPE有積極作用。然而，由于在卒中后動(dòng)物模型和人群中缺乏支持上述結(jié)論的直接證據(jù)，需要進(jìn)行更多相關(guān)研究來(lái)證實(shí)。

改善肺毛細(xì)血管通透性

根據(jù)毛細(xì)血管通透性理論，肺泡毛細(xì)血管屏障在壓力和血流等多種因素的作用下被破壞。大量富含蛋白質(zhì)的液體滲漏到肺泡腔和肺間質(zhì)。在此過(guò)程中滲透壓會(huì)發(fā)生變化，單靠晶體滲透壓，滲透壓可能無(wú)法有效維持容量。首先，高分子量淀粉，如羥乙基淀粉（HES），由于其分子量大于內(nèi)皮缺損的大小而不易滲漏，理論上是毛細(xì)血管滲漏患者的極好復(fù)蘇液。此外，Andreas等人使用6%的HES干預(yù)灌流模型小鼠，發(fā)現(xiàn)由于HES對(duì)細(xì)胞表面的糖萼具有保護(hù)作用，血管通透性得到改善。然而，HES在危重病患者中的臨床應(yīng)用由于其腎毒性的副作用而備受爭(zhēng)議。一項(xiàng)回顧性分析表明，對(duì)于非創(chuàng)傷性SAH患者，HES治療與急性腎損傷的發(fā)生之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，這支持了HES的安全性。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，4%的HES不僅顯著增加緊密連接相關(guān)蛋白（TJ）（閉塞帶-1[ZO-1]和閉塞素）的表達(dá)，而且抑制了細(xì)胞旁屏障的破壞，這有助于HES穩(wěn)定血腦細(xì)胞屏障（BBB）的積極作用?？紤]到腦血腦屏障的損傷也與腦卒中后NPE的病理生理機(jī)制有關(guān)，HES可能是治療腦卒中后NPE患者的一個(gè)很好的選擇。此外，大量研究表明，許多分子如連接蛋白40、骨橋蛋白（OPN）、ZO-1、claudin-5、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和鈣粘蛋白在血管屏障破壞過(guò)程中起著重要作用。此外，丙戊酸（VPA）、梓醇、右美托咪定、普通肝素（UFH）、烏司他丁等被發(fā)現(xiàn)有利于改善肺毛細(xì)血管通透性。關(guān)于毛細(xì)血管壁損傷與修復(fù)、漿液性滲出和蛋白滲漏的基礎(chǔ)研究進(jìn)展迅速，但這些研究成果大多是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的。如何將這些基本成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，是我們需要共同努力的關(guān)鍵。

藥物試驗(yàn)的亞臨床進(jìn)展

在原發(fā)性腦損傷和NPE之間有一個(gè)時(shí)間窗。有趣的是，當(dāng)受到急性腦損傷刺激時(shí)，人類的反應(yīng)時(shí)間比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)，這表明對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物只有部分作用的藥物可能對(duì)人類有更好的干預(yù)效果。以前的動(dòng)物研究表明，使用酚妥拉明阻斷α受體治療NPE的益處。在一個(gè)病例報(bào)告中進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，在腦出血后NPE患者中觀察到靜脈注射酚妥拉明有顯著的臨床反應(yīng)。Caspase-1抑制劑（N-Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-氯甲基酮，Ac-YVAD-CMK），選擇性P2X嘌呤受體7（P2×7R）拮抗劑（亮藍(lán)G，BBG），干擾素β（IFN-β），選擇性大麻素2型受體激動(dòng)劑（JWH133）和褪黑素通過(guò)抗炎癥、抗TJ分子降解、抗肺泡細(xì)胞凋亡等機(jī)制，對(duì)NPE有一定的保護(hù)作用。Ac-YVAD-CMK可通過(guò)顯著抑制SAH誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、Caspase-3和TUNEL陽(yáng)性肺組織的數(shù)量而預(yù)防NPE。抗凝血作用也是SAH大鼠模型中IFN-β積極作用的原因，它能有效地消除SAH誘導(dǎo)的肺粘附分子e-選擇素、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1、大噬菌體抗體（MIP）-1α、MIP-2，細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子（CINC）-1，TNF-α。BBG和JWH133均可通過(guò)降低SAH大鼠成熟IL-β、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、金屬肽酶-9（MMP9）的升高和提高TJ蛋白如ZO-1和閉塞素水平來(lái)改善NPE，這表明它們可以通過(guò)抑制呼吸和保護(hù)TJ蛋白來(lái)改善肺通透性，從而降低SAH的NPE水平。此外，Chen等發(fā)現(xiàn)褪黑素可降低SAH引起的肺含水量、caspase-1p20、IL-1β、MPO、裂解caspase-3、MMP9、肺組織凋亡指數(shù)等指標(biāo)的升高，同時(shí)增加閉塞素和ZO-1。這一現(xiàn)象說(shuō)明褪黑素通過(guò)減少炎癥、抑制TJ分子的降解以及肺泡細(xì)胞的凋亡，對(duì)SAH誘導(dǎo)的NPE起到保護(hù)作用。由于交感神經(jīng)過(guò)度激活在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的NPE中起主要作用，麻醉劑在阻斷交感神經(jīng)活動(dòng)中的作用引起了人們的廣泛關(guān)注。以前，鞘內(nèi)注射利多卡因可預(yù)防急性顱內(nèi)高壓大鼠模型中的NPE，這可能是利多卡因介導(dǎo)的交感神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯的結(jié)果。由于這種侵入性給藥方式和局麻藥的性質(zhì)可能不是最佳選擇，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后NPE中麻醉劑的研究正在不斷發(fā)展和進(jìn)步。異丙酚是一種靜脈麻醉劑，它不僅能抑制交感神經(jīng)血管收縮和降低動(dòng)脈壓力，而且能抑制平均動(dòng)脈壓（MAP）和顱內(nèi)壓（ICP）的升高。Zhang等人用異丙酚干預(yù)SAH模型小鼠，發(fā)現(xiàn)NPE組SAH模型小鼠谷氨酸/γ-氨基丁酸（Glu/GABA）比值升高。據(jù)推測(cè)，異丙酚通過(guò)激活GABA_A受體降低Glu/GABA比值。換句話說(shuō)，異丙酚通過(guò)調(diào)節(jié)興奮性氨基酸（EAA）神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性氨基酸（IAA）神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡來(lái)發(fā)揮其保護(hù)作用。七氟醚是一種吸入性麻醉劑，能減少兒茶酚胺的釋放，上調(diào)抗凋亡因子的水平，穩(wěn)定細(xì)胞表面離子通道，促進(jìn)一氧化氮裂解酶的合成，拮抗興奮性神經(jīng)元受體，降低腦代謝率（CMR），增強(qiáng)缺血腦區(qū)的腦血流（CBF），抑制ROS和血流反應(yīng)。七氟醚可以通過(guò)上述機(jī)制保護(hù)受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此，從理論上講，七氟醚應(yīng)該是治療NPE的有效藥物。這應(yīng)該是未來(lái)基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)。由于目前的亞臨床研究主要集中在SAH模型小鼠上，為了增加證據(jù)量，還需要對(duì)其他腦卒中模型小鼠進(jìn)行更多的研究。此外，對(duì)已應(yīng)用于臨床的藥物應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。這將有助于更快地將獲得的基本結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用（表1）。

         NPE是腦卒中后患者的一個(gè)致命的臨床并發(fā)癥，其特點(diǎn)是急性發(fā)作，明顯的肺間質(zhì)積液，迅速消退，缺乏特定的癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)。WFNS評(píng)分、血清BNP水平、HRV、ECG和血清心肌標(biāo)志物可能有助于評(píng)估卒中后患者NPE的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這些指標(biāo)的診斷價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究。應(yīng)用于NPE臨床診斷的高靈敏度和特異性生物學(xué)指標(biāo)尚未被確定。目前，治療策略主要集中在治療原發(fā)性病因、降低顱內(nèi)壓、控制肺容量超負(fù)荷，糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，改善肺毛細(xì)血管通透性。已有研究結(jié)果表明，多巴酚丁胺、酚妥拉明、左旋門(mén)丹、烏司他丁、七氟醚、褪黑素、Caspase-1抑制劑、選擇性P2×7R拮抗劑、選擇性CB2R激動(dòng)劑、鞘內(nèi)利多卡因、異丙酚對(duì)NPE有治療作用。然而，目前的研究結(jié)果不能明確這些藥物對(duì)腦卒中后NPE患者的治療效果。因此，有必要開(kāi)展更多的相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，以幫助我們了解NPE的詳細(xì)病理生理機(jī)制，并確定不同藥物的治療效果。為了收集更多有用的信息，我們可以優(yōu)化藥物的劑量和相容性，為相關(guān)臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。