翻譯/總結：金光勇  校對：席紹松

危重疾病仍然是美國主要的公共衛(wèi)生危機。目前，危重疾病每年影響570萬美國人，每個美國人一生中平均預計有1.7次ICU入院。通過改進對ICU相關疾病和殘疾的管理，可以實現(xiàn)高達10億美元/高質量生命年的成本節(jié)約。ICU治療的創(chuàng)新使膿毒癥的住院死亡率逐年降低，最近的數(shù)據(jù)顯示，超過90%的ICU患者存活在ICU。然而，生存是有代價的。ICU幸存者經常經歷嚴重的殘疾，通常是身體殘疾，包括肌肉無力和功能障礙，可持續(xù)數(shù)年。ICU中的肌肉無力與通氣延遲、ICU和住院時間延長、長期生存較差、身體功能和生活質量較差有關。這些相同的數(shù)據(jù)顯示，許多ICU“幸存者”在接受ICU治療后沒有回到正常生活的家中，取而代之的是出院到康復環(huán)境中，在那里他們是否能恢復到有意義的生活質量尚不清楚?？偠灾@些身體功能受損被定義為ICU獲得性虛弱(ICU-AW)或ICU后綜合征(PICS)。雖然我們已經改進了治療方法以提高危重疾病的初始存活率，但優(yōu)化ICU治療后的康復和存活率的挑戰(zhàn)還沒有得到有意義的解決。

危重疾病的特點是肌肉分解代謝，通過上調與全身炎癥相關的蛋白水解途徑，如膿毒癥和與臥床休息相關的促炎細胞因子。這種急性分解代謝反應會導致體重的迅速減少、虛弱和身體功能的喪失。ICU-AW是通過手動肌力測試進行的臨床診斷（報道其發(fā)生率為25-65%）。在目前的ICU護理標準下，分解代謝、高代謝和肌肉無力在危重疾病發(fā)作后往往持續(xù)較長時間，是延長身體殘疾和緩慢康復過程的主要因素。

    最近的數(shù)據(jù)顯示，ICU幸存者中有2/3(65%)遭受嚴重的功能限制和生活質量受損。另一項最近的研究顯示，ICU患者(平均年齡：55歲)最有可能出院到急診后護理機構，每個功能幸存者的費用高達350萬美元。對不同人群的研究一致表明，ICU幸存者經歷了肌肉無力、功能障礙和活動受限的沉重負擔。事實上，最近的數(shù)據(jù)顯示，在接受ICU治療一年后，僅有50%的患者在接受ICU治療后1年重返工作崗位，這是持續(xù)性功能受限的結果?；颊呷粘Ｉ罨顒幽芰σ灿欣щy，在危重病發(fā)病12個月后僅達到功能運動量的60-65%。最后，幸存者報告說，ICU治療后的長期虛弱和功能喪失是他們經歷過的最令人擔憂的殘疾。因此，問題出現(xiàn)了，我們是在創(chuàng)造幸存者，還是在制造受害者？作為回應，“ICU生存”和解決ICU幸存者生活質量和功能受損的問題被命名為本世紀“重癥監(jiān)護的決定性挑戰(zhàn)”。美國國立衛(wèi)生研究院和所有主要的ICU協(xié)會都建議優(yōu)先研究ICU治療后的生活質量問題。因此，一個重要的未得到滿足的需求是完全明顯的，應該會產生新的治療方法的開發(fā)，以解決ICU幸存者面臨的破壞性損傷，并在這一快速增長的人口中改善他們的功能結果。

    具有里程碑意義的Schweikert試驗發(fā)現(xiàn)，機械通氣的內科ICU患者在出院時的早期活動改善了身體功能。然而，這項試驗沒有追蹤長期的生活質量結果。此外，這項研究還沒有在更廣泛的ICU人群(即包括外科ICU患者)中有意義地重復。不幸的是，最近(2018年)對ICU早期康復的薈萃分析無法得出結論，即ICU的早期鍛煉是否能改善患者的肌力或ICU護理后的生活質量。此外，關于早期鍛煉對身體功能的影響，結果好壞參半。在實際應用中，ICU康復的啟動往往明顯延遲，有時甚至在ICU入院后許多天才能開始。在僅有的三個檢查過這個問題的隨機對照試驗中，在ICU開始康復的平均時間是在ICU入院后9天。一項大型的多點患病率研究顯示，只有不到20%的ICU患者被動員下床。不幸的是，目前ICU延遲康復的常規(guī)護理標準對任何ICU-AW和生活質量結果的益處有限。正如最近對ICU后綜合征(PICS)干預措施的綜述所述，“在ICU入院幾天后開始的康復干預的隨機對照試驗一般沒有產生一致的益處證據(jù)”。此外，很少有研究檢查ICU治療后康復的效果。最近對這一有限證據(jù)的總結得出結論，沒有足夠的證據(jù)來確定在ICU出院后開始的基于運動的干預對功能、運動能力或生活質量的任何影響。不幸的是，任何研究都沒有報道對生活質量的影響?？偟膩碚f，為了獲得最佳利益，很明顯康復應該在ICU早期開始，并在ICU出院后繼續(xù)。這些數(shù)據(jù)表明，ICU鍛煉和康復無法持續(xù)改善身體功能或生活質量。因此，盡管ICU出院后的一些早期結果有希望的信號，但似乎單靠ICU康復并不足以有效地解決ICU-AW問題，并改善接受ICU治療的患者的功能和生活質量。

    目前的康復和運動干預無法有效地解決ICU患者的功能恢復和生存問題，一個主要的解釋是在危重疾病中觀察到的顯著的持續(xù)分解代謝和合成抵抗，這種抵抗一直延續(xù)到ICU治療之后。高水平的肌肉蛋白降解和持續(xù)的肌肉萎縮導致肌肉恢復受損與正在進行的分解代謝和不能利用可用的底物進行肌肉合成代謝和恢復密切相關。盡管提供了足夠的營養(yǎng)和身體康復，但這種情況是已知會發(fā)生的。危重和受傷的患者每天可以減掉多達一公斤的瘦體重(LBM)?；颊咴?/span>ICU治療后通常會恢復體重，但其中很大一部分是脂肪堆積，而不是功能性LBM增加。充足的營養(yǎng)供給對于ICU功能和LBM的恢復至關重要，可以減輕ICU患者的體重減輕程度，但這主要是通過獲得額外的脂肪量來實現(xiàn)的。有趣的是，即使是積極的腸內喂養(yǎng)，如在燒傷的ICU患者中每天提供2-3g/kg的蛋白質，骨骼肌的損耗仍然持續(xù)存在。這種持續(xù)的高代謝和分解代謝，目前甚至連積極的營養(yǎng)和/或運動/康復干預都沒有得到有意義的解決，似乎明顯阻礙了肌肉質量和功能的恢復，并最終阻礙了ICU幸存者的有意義的“生存”。

危重疾病的特點是性腺類固醇生成顯著減少，這是導致ICU中普遍觀察到的分解代謝狀態(tài)的重要原因。最初，這可能反映了急性疾病中出現(xiàn)的全球激素失調，并且通常與其他眾所周知的激素(胰島素、皮質醇)一起觀察到。然而，急性疾病中持續(xù)的低睪酮血癥(Low-T)有助于受損的恢復和康復，因為低T狀態(tài)與疾病嚴重程度和存活率相關。住院期間發(fā)現(xiàn)的低體溫與醫(yī)院內和長期死亡率的增加有關，并且可以預測全因死亡率和心血管死亡率。在接受機械通氣的ICU患者中，94.4%(總T)和100%(自由T)患者在第3天出現(xiàn)低T水平。在這項研究中，總T水平和游離T水平與呼吸機天數(shù)和ICU住院時間呈負相關。眾所周知，低T水平在整個ICU住院期間和出院后都會持續(xù)存在。一項對ICU治療后患者的研究顯示，96%的患者在ICU出院后睪酮缺乏。因此，任何旨在減輕分解代謝和肌肉損失的干預措施都必須持續(xù)到ICU后階段。

睪酮及其類似物結合康復運動對一系列疾病的臨床結果和身體功能的好處已經被證明，盡管沒有關于聯(lián)合多模態(tài)干預的研究調查了ICU-AW風險最大的非燒傷危重患者的身體功能和肌肉結果。最近的一項薈萃分析顯示，睪酮改善了心力衰竭患者的運動耐量。一項針對合成代謝的睪酮類似物諾龍與睪酮或安慰劑治療HIV肌肉萎縮的隨機試驗顯示，體重增加和生活質量得到改善。服用睪酮類似物的COPD患者也顯示出肌肉功能和運動能力的改善。氧雄龍是一種更容易使用的口服合成代謝靶向睪酮類似物，已獲得食品和藥物管理局(FDA)的批準，可用于ICU和外科患者。雖然在非燒傷ICU患者中很少有研究支持這一適應癥，但有兩個小型試驗單獨檢查了氧雄龍在外科和創(chuàng)傷人群中的基本臨床結果。一項針對創(chuàng)傷患者的小規(guī)模試驗在急性期ICU期間給予氧雄龍治療，未發(fā)現(xiàn)死亡率或ICU住院時間的差異。另一項對機械通氣時間延長(>7天)的患者進行的小型研究顯示，氧雄龍組有延長機械通氣天數(shù)的信號。在研究期間，兩組的個體只接受了大約50%的卡路里/蛋白質輸送，這限制了合成代謝劑造?；颊叩臐摿?。最后，氧雄龍在ICU期間開始使用較晚，僅在ICU期間使用，而不是在ICU出院后的關鍵期使用，此時更有可能出現(xiàn)足夠的營養(yǎng)供應和肌肉質量的恢復。在這兩項研究中，既沒有描述康復干預，也沒有收集肌肉/身體功能、生活質量，也沒有進行直接的肌肉質量終點。

氧雄龍已經成功地應用于其他一系列環(huán)境中，以改善臨床和功能結果。在嚴重燒傷中，許多試驗顯示了使用氧雄龍的益處，這是全世界燒傷中心的共同護理標準。最近的一項燒傷試驗表明，在嚴重燒傷的兒童中，氧雄龍可以增加LBM、骨礦含量和肌肉力量。有趣的是，在這項研究中，僅通過營養(yǎng)治療和標準日常護理康復/理療組沒有發(fā)現(xiàn)瘦體重恢復，這表明如果沒有合成代謝刺激，營養(yǎng)和日常護理康復不足以恢復LBM。重要的是，在停用氧雄龍6個月后，氧雄龍的改善保持不變。其他研究表明，氧雄龍可降低嚴重燒傷患者的死亡率，通過提高蛋白質合成效率減少肌肉蛋白質分解代謝，并減少傷口愈合時間和體重減輕。在一項前瞻性、隨機、多中心的研究中觀察到燒傷患者的住院時間顯著縮短。一項關鍵的試驗還顯示，氧雄龍的益處與年齡無關，因為老年人(平均年齡60歲)與年輕患者在減少住院時間和改善肌肉質量方面的益處相似。一項包含806名參與者的15項隨機對照試驗(RCT)的薈萃分析顯示，氧雄龍在ICU治療嚴重燒傷方面有顯著益處，包括減少體重減輕、增加瘦身質量損失、減少氮損失、改善供體部位愈合時間、減少LOS，而不會增加感染、代謝率、高血糖或肝功能障礙?？傮w而言，這項系統(tǒng)綜述表明，氧雄龍對危重燒傷患者是一種有效且耐受性良好的治療方法。

    一個可能限制睪酮及其類似物在ICU中廣泛使用的因素是擔心睪酮與心血管和血栓栓塞事件的增加。兩項大型研究消除了對這些潛在風險的擔憂，其中包括一項43000人的受試者試驗，顯示睪酮缺乏的人，包括大多數(shù)接受睪酮治療的ICU患者，與未接受治療的人相比，全因心血管事件減少了33%，中風風險降低了28%。在對4736名睪酮缺乏的受試者進行的第二次試驗中，與未接受治療的個體相比，接受睪酮治療的受試者的3年主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率降低了26%，死亡率降低了35%。在已知的心血管疾病患者中，未經治療的低睪酮水平與較高的3年MACE和死亡率相關。因此，補充睪酮，即使是在先前存在的心血管/中風相關疾病中，似乎也不會導致不良事件的風險。事實上，補充睪丸素似乎可以降低低體溫患者的心血管/中風風險。因此，我們認為治療ICU患者普遍存在的睪酮缺乏癥可能是一種解決方案，可以通過提供足夠的營養(yǎng)來促進結構化康復運動的預期好處，并改善ICU護理后的功能、生活質量和康復。應對這一潛力的研究應該進行。

有關常用的睪酮和睪酮類似物的摘要，請參見表1。睪酮和睪酮類似物有兩個主要屬性：雄激素和合成代謝。不同的機制包括調節(jié)雄激素受體的表達，干擾糖皮質激素受體的表達，從而達到抗代謝和合成代謝的作用。靶向合成代謝睪酮類似物已經改變了睪酮結構以最大化合成代謝特性，同時試圖消除/最小化不想要的雄激素效應。靶向合成睪酮制劑，如氧雄龍或諾龍，在肌肉恢復和合成代謝特性方面表現(xiàn)出顯著更高的選擇性，雄激素效應最小(合成代謝：雄激素活性比分別為12：1和13：1)。因此，對婦女產生包括芳香化和男性化效應在內的不良后果的可能性大大降低。

    在燒傷患者的研究中使用的典型成人劑量從我們的初步結果和之前關于燒傷和其他疾病的文獻顯示，每天兩次，每次10毫克在改善肌肉力量、肌肉功能和臨床結果方面是有效的。在大多數(shù)研究中，這是從入院后幾天(通常在ICU入院后96小時內)開始給藥，直到出院。諾龍，一種合成代謝特異性睪酮制劑，也已經發(fā)表在ICU患者的病例報告中，以解決ICU獲得性虛弱。其他睪酮輸送方法也可能有效，例如傳統(tǒng)的肌肉注射睪酮(這是一種常見的門診睪酮替代配方)，每2周給予200-400毫克的劑量。也可以使用睪酮貼片(典型劑量提供4毫克貼片)，盡管這在患有水腫和皮膚灌注改變的危重患者中通常不能被有效吸收，并且可能不足以糾正ICU患者中出現(xiàn)的嚴重缺陷。在觀察到睪酮水平升高的情況下，根據(jù)整個睪酮水平的變化，護理對于確保有足夠的睪酮替代是必不可少的。此外，應該監(jiān)測每周一次的肝功能檢查，盡管短期使用氧雄龍和睪酮引起的LFT升高相對較少。

針對獨立身體功能所需的多個領域的干預措施，根據(jù)進展的目標里程碑單獨定制，并延伸到住院期間，尚未在危重疾病患者中得到充分探索。一個潛在的令人感興趣的模型是NIH資助的康復-心力衰竭試驗(Clinicaltrails.govNCT02196038)中使用的模型，該試驗對與危重疾病中發(fā)現(xiàn)的嚴重身體缺陷平行的心力衰竭患者實施多領域康復(MDR)。

       REHAB-HF MDR干預是一種經過驗證的康復療法的應用，它選擇并整合了專門針對急性疾病引起的身體功能缺陷的康復療法。干預的目標是通過使用可重復的、有針對性的運動來提高力量、平衡、活動和耐力這四個身體功能領域的功能表現(xiàn)，重要的是，要有特定的進步里程碑?？祻瓦^程中在每個身體功能領域花費的相對時間是根據(jù)患者的缺陷量身定做的。例如，平衡和功能活動能力較差的患者在干預的早期階段花費更多的時間進行平衡和活動鍛煉?；蛘?，擁有足夠平衡和活動能力的患者在整個療程的大部分時間里都在進行耐力和加強訓練。強化康復包括下肢功能強化練習(即閉合鏈式坐立、步進、小腿/腳趾抬高)。平衡康復包括靜態(tài)練習，包括睜眼或閉眼逐漸縮小支撐底座，以及動態(tài)練習，包括從支撐底座內開始向前和向后伸展，并向支撐底座外側進發(fā)?；顒涌祻桶ㄐ凶邥r的動態(tài)啟動和停止，行走時改變方向，以及減速和加速步態(tài)。耐力康復以步行作為首選模式。一旦ICU患者可以自愿參與(即鎮(zhèn)靜后，生命體征穩(wěn)定)，MDR干預將開始并持續(xù)到出院。

    必須確保提供足夠的營養(yǎng)，以優(yōu)化氧雄龍和運動干預的潛在益處。結構化的營養(yǎng)提供策略是成功實現(xiàn)這一目標的最佳策略，正如最近關于ICU和ICU后營養(yǎng)的綜述中所描述的那樣。另一種優(yōu)秀的算法在最近發(fā)表的Effort試驗中進行了描述。這項多中心隨機試驗研究了高營養(yǎng)風險的急性疾病住院患者，發(fā)現(xiàn)結構化營養(yǎng)算法可以在30天內顯著降低死亡率和并發(fā)癥。重要的是，ICU和出院后應采用營養(yǎng)算法，以顯著提高恢復率和功能獨立性(P<0.006)、30天時的EQ-5D生活質量(P=0.018)。因此，我們相信使用結構化喂養(yǎng)和長期研究所描述的營養(yǎng)策略應該能優(yōu)化ICU中必要的營養(yǎng)輸送。

    危重疾病會導致分解代謝狀態(tài)，包括在住院期間持續(xù)存在的嚴重睪丸素缺乏癥。這會導致持續(xù)性的肌肉無力、身體功能障礙和功能性生活質量受損。我們認為，將合成代謝制劑與早期運動、充足的營養(yǎng)相結合，是優(yōu)化ICU幸存者肌肉質量/力量和身體功能所需的基本三位一體(見圖1)。我們認為，如果我們希望最終改善“ICU存活率”，解決ICU幸存者ICU后生活質量受損的問題，并戰(zhàn)勝本世紀“重癥監(jiān)護的決定性挑戰(zhàn)”，那么所有三條關鍵途徑(合成代謝、運動和營養(yǎng))都必須在ICU康復干預中得到解決。