翻譯：陳明月   編輯：未亞平

                             皮質(zhì)類固醇

      皮質(zhì)類固醇可抑制膿毒癥時(shí)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而緩解了隨后的血管麻痹狀態(tài)。1998年里程碑式的RCT研究顯示，超生理劑量的皮質(zhì)類固醇可改善血管對(duì)升壓藥物的敏感性，這促使了皮質(zhì)類固醇在膿毒癥應(yīng)用的研究。隨后多個(gè)研究得出了不一致的結(jié)論，從而引發(fā)皮質(zhì)類固醇使用的最合適的目標(biāo)人群、是否需要聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等。最近，兩個(gè)大型RCT研究(APROCCHSS，N=1241；和ADRENAL，N=3800)研究了需機(jī)械通氣及血管活性藥物維持治療的膿毒性休克。APROCCHSS發(fā)現(xiàn)“靜脈注射氫化可的松200mg/d +口服氟氫化可的松50ug/d”組較安慰劑對(duì)照組90d死亡率更低（43% vs. 49%,P=0.03）; ADRENAL研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射氫化可的松200 mg/d與安慰劑對(duì)照組死亡率無(wú)顯著差異(27.9% vs.28.8%，P=0.50)；然而，兩項(xiàng)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血管升壓藥劑量更低。最近一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，皮質(zhì)類固醇對(duì)膿毒癥死亡率沒(méi)有顯著影響，但可縮短膿毒性休克、機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間。

                               維生素C

       維生素C（抗壞血酸）能影響內(nèi)皮細(xì)胞的合成和功能，并通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧(ROS)而起到細(xì)胞抗氧化作用。維生素C也是許多酶的輔助因子（比如，催化多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素的多巴胺b-羥化酶）并有助于抑制炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

Why

     人類不能合成維生素C，必須從外源獲得。膿毒癥或危重患者中，由于ROS的代謝紊亂氧化應(yīng)激。此外，膿毒癥患者的血漿維生素C濃度通常較低。膿毒癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性維生素C能夠改善毛細(xì)血管血流和/或微血管的屏障功能，并能夠改善小動(dòng)脈收縮反應(yīng)性。

How

     血漿維生素C濃度低于23 mmol/l認(rèn)為是維生素C減少。當(dāng)健康人口服攝入高劑量維生素C時(shí)，腸上皮轉(zhuǎn)運(yùn)效率會(huì)下降，從而使得血漿濃度維持穩(wěn)態(tài)。最初研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷或感染患者每天靜脈注射3g維生素C才能達(dá)到正常的血漿濃度。最近，一項(xiàng)MODS危重病患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，每12小時(shí)靜脈注射1g維生素C可使血漿維生素C維持正常濃度，每天10g可達(dá)到超生理濃度。RCT研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者每6小時(shí)iv 1.5g維生素C就足以達(dá)到并維持超生理血漿濃度。

When

      一項(xiàng)隨機(jī)盲法RCT研究（N=24）發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，“維生素C 200 mg/kg/24h”組及“維生素C 50 mg/kg/24h”的SOFA評(píng)分均下降，且前者下降更明顯。

多中心RCT的CITRIS-ALI（N=170）研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射維生素C(50 mg/kg，q6h)在研究的167h內(nèi)無(wú)顯著差異：96h△SOFA（差值為-0.10，95%CI為-1.2 3~1.03；P=0.86）、CRP(差值為7.94 ug/mL；95%CI：-8.2~24.11；P=0.33)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(差值為0.69 ng/ml；95%CI：-2.8~4.2；P=0.70)。

     2017年，一項(xiàng)單中心研究（N=94）發(fā)現(xiàn)，大劑量靜脈注射維生素C(1.5g/6h)+氫化可的松(50 mg/6h)和硫胺素(200 mg/12h)的聯(lián)合治療方案可減少升壓藥物使用，并降低住院死亡率。該方案有效性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

     這種聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)包括維生素C和糖皮質(zhì)激素在膿毒癥中的協(xié)同作用。維生素C通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SVCT2(鈉-維生素C共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2)進(jìn)入細(xì)胞。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道了地塞米松增加SVCT2的表達(dá)，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)報(bào)道了氫化可的松和維生素C聯(lián)合使用可逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙。同樣，亦有研究報(bào)道維生素C可逆轉(zhuǎn)谷氨酸皮質(zhì)激素受體的氧化，從而增加了糖皮質(zhì)激素的活性。上述這些發(fā)現(xiàn)僅來(lái)自體外實(shí)驗(yàn)，其機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

     一項(xiàng)名為VITAMINS的RCT研究（N=216）發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇聯(lián)合維生素C、維生素B1在主要結(jié)局方面無(wú)顯著差異（差值為-0.6h；95%CI -8.3 - 7.2；P=0.83），但聯(lián)合療法無(wú)血管活性藥物延長(zhǎng)了7天。這些試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，靜脈注射維生素C耐受性似乎良好，但這些研究排除了可能有草酸腎病或溶血風(fēng)險(xiǎn)的患者。

                          硫胺素(維生素B1)

     硫胺素亦是一種水溶性維生素，亦必須從外源獲得。營(yíng)養(yǎng)良好的成年人的肌肉、肝臟和腎臟中儲(chǔ)存大約30g硫胺素，但即使在健康的情況下，當(dāng)飲食缺乏硫胺素時(shí)，體內(nèi)儲(chǔ)存的硫胺素將在短短18天內(nèi)耗盡。

Why

     硫胺素缺乏危險(xiǎn)因素有：飲酒、孕婦的劇吐，危重疾病期間的風(fēng)險(xiǎn)因素（如禁食或攝入不足、吸收障礙、腎臟替代治療中的丟失等）；因此，危重患者硫胺素的儲(chǔ)存很快就會(huì)耗盡。

     硫胺素參與碳水化合物代謝，當(dāng)缺乏時(shí)將降低丙酮酸脫氫酶活性，導(dǎo)致丙酮酸積累，使得丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。改善代謝途徑是硫胺素治療的潛在機(jī)制。

When

     目前尚缺乏基于實(shí)驗(yàn)室的硫胺素的快速監(jiān)測(cè)。早期一項(xiàng)前瞻性觀察研究評(píng)估了30名膿毒性休克患者（實(shí)驗(yàn)組）和30名較輕急性病患者（對(duì)照組），發(fā)現(xiàn)6名膿毒性休克患者(30%)及所有對(duì)照組均無(wú)硫胺素缺乏。巴西一項(xiàng)單中心膿毒性休克的隊(duì)列研究（N=108）發(fā)現(xiàn)77名(71%)缺乏硫胺素，68名(63%)院內(nèi)死亡；但在無(wú)年齡和疾病嚴(yán)重程度調(diào)整的情況下發(fā)現(xiàn)，硫胺素濃度與死亡率無(wú)關(guān)（RR=0.995；95%CI 0.987-1.004）。

     最近一項(xiàng)膿毒性休克的配對(duì)研究（N=369）中，123名患者接受了硫胺素治療，246名患者沒(méi)有接受治療。硫胺素組乳酸清除更高(OR=1.30；95% CI 1.00-1.70)和28天死亡率更低(OR=0.67；95%CI 0.49-0.91)。一項(xiàng)針對(duì)53名膿毒性休克的酒精濫用者的回顧性單中心病例研究發(fā)現(xiàn)，僅34名(64%)患者住院期間接受了靜脈硫胺素治療，那些未接受硫胺素治療的19名患者死亡率極高(15/19，79%)。Donnino等人的一項(xiàng)針對(duì)膿毒性休克的雙中心研究發(fā)現(xiàn)，硫胺素缺乏者接受靜脈硫胺素治療200mg bid 持續(xù)7天，其乳酸水平、死亡率均顯著降低。另一項(xiàng)二次研究發(fā)現(xiàn)，硫胺素治療與腎功能改善有關(guān)。這些研究提示識(shí)別硫胺素缺乏并對(duì)其進(jìn)行治療對(duì)患者有益。

How

     腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液支持時(shí)大約每天攝入2.5mg硫胺素。硫胺素的吸收速率是限定的，據(jù)估計(jì)，單次口服硫胺素的可吸收的最大量為4.5mg。對(duì)于危重患者，因腸道受體下調(diào)其吸收功能亦減弱，因此，治療意義上的硫胺素治療宜靜脈給藥，劑量在100-600mg/d。

                                維生素D

Why

     不僅僅是骨骼肌，機(jī)體大多組織和細(xì)胞都有維生素D受體。其中一些組織可將循環(huán)中主要形式的25-羥基維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式的1，25-二羥基維生素D。從這個(gè)意義上，維生素D可看作一種激素，而非維生素。

When

      最近，維生素D在重癥狀態(tài)、MODS，特別是膿毒癥中的潛在作用引起人們興趣。有人認(rèn)為這些危重人群與維生素D缺乏相關(guān)，而目前尚未對(duì)這些患者進(jìn)行維生素D水平監(jiān)測(cè)。也有人懷疑維生素D缺乏僅僅一項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)，而不是疾病的原因；另外危重患者中維生素D缺乏的患病率較高，因此維生素D缺乏可能是危重疾病的結(jié)果，或者說(shuō)危重疾病的變現(xiàn)形式（指標(biāo)），因此其臨床意義有限。

How

     急性疾病期間維生素D水平的變化尚不清楚。一項(xiàng)2期的內(nèi)科及外科重癥患者維生素D補(bǔ)充療效評(píng)價(jià)的RCT研究（N=475）發(fā)現(xiàn)，主要結(jié)局指標(biāo)的住院時(shí)間無(wú)顯著差異，雖然6個(gè)月死亡率降低了8%，但該絕對(duì)差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的0.05閾值。但是，研究發(fā)現(xiàn)維生素D嚴(yán)重缺乏者的死亡率顯著上升。鑒于此，歐洲一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多中心RCT研究（N=2400）研究了維生素D＜12 ng/L的重癥患者，觀察了負(fù)荷劑量+每日補(bǔ)充劑量對(duì)28d全因死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)維生素D水平和死亡率呈很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

     最近發(fā)表的一項(xiàng)大型RCT研究（N=1078）研究了死亡高危且維生素D缺乏患者予以單純腸內(nèi)維生素D補(bǔ)充治療的療效。該研究發(fā)現(xiàn)，所有次要終點(diǎn)、90天死亡率未見(jiàn)差異；基礎(chǔ)維生素D的缺乏程度以及是否治療均不影響死亡率。因此，這項(xiàng)研究在未達(dá)到3000名患者的招募目標(biāo)之前被提前終止。

                                     結(jié)論

     不同病理生理途徑的新療法。據(jù)報(bào)道，膿毒癥或危重疾病時(shí)體內(nèi)的維生素會(huì)耗盡，補(bǔ)充維生素有望有益于膿毒癥。然而，目前，來(lái)自高質(zhì)量的研究結(jié)果尚不支持維生素的治療。

      我們認(rèn)為，仍需要更精心設(shè)計(jì)的RCTs研究來(lái)確定這些維生素的益處、成本效益和安全性。