翻譯：方杰  編輯：刁孟元

R2.2-建議心臟手術后ICU患者采用限制性輸血策略(Hb輸血閾值在7.5-8.0g/dL之間)，以便在不增加發(fā)病率和死亡率的情況下降低紅細胞輸注率。(1級+)（強烈共識）

三項大規(guī)模隨機對照試驗評估了擇期心臟手術的輸血閾值。最近對包括8838名和8886名患者的隨機對照試驗進行的兩項薈萃分析，以及對另一項薈萃分析(包括7441名患者)的亞組分析顯示，限制性輸血策略組(血紅蛋白輸血閾值從7.5到8.0g/dL)和自由輸血策略組(血紅蛋白輸血閾值從9.0到10.0g/dL)在30天死亡率方面沒有顯著差異。限制性輸血策略還堅持對6個月死亡率的分析。在這些薈萃分析中，在限制性輸血策略組中，每個患者輸注的紅細胞單位數(shù)明顯較低，并且在包括心肌梗死、心律失常、中風、急性腎功能衰竭或感染在內(nèi)的不良事件方面，兩組之間沒有顯著差異。在心臟手術后ICU患者中，限制性輸血策略在不增加發(fā)病率和死亡率的情況下減少血液制品的使用。

R2.3-可能不建議采用以血紅蛋白>10.0g/dL為目標的自由輸血策略，以降低血運重建或非血運重建急性冠脈綜合征患者的發(fā)病率和死亡率。(2級-)（強烈共識）

幾項回顧性研究報告了紅細胞輸注與心血管事件(再梗死、心力衰竭、中風)的高風險死亡率之間的關系。最近的一項薈萃分析證實了這些結果，其中當Hb低于8.0g/dL時，輸血后死亡率無顯著降低[OR 0.52(0.25-1.06)]，但當Hb大于10.0g/dL時，輸血與死亡率增加有關(OR3.34(2.25-4.97))。然而，這項薈萃分析是基于包含許多混雜因素(年齡、合并癥、出血)的回顧性研究。

目前只發(fā)表了兩項隨機干預試驗。Cooper等人，比較限制性策略(紅細胞壓積24-27%)與自由策略(紅細胞壓積>30%)。自由策略與復合事件結局(死亡率、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭發(fā)作)發(fā)生的增加相關38%比13%(p=0.046)。然而，在6年的時間里，只有45名患者被納入其中。Carson等人，比較了限制性策略(Hb>8.0g/dL)與自由策略(Hb>10.0g/dL)。共納入8個中心的110名患者。自由策略與復合終點(死亡率、梗死、后30天內(nèi)的臨時冠脈血流重建)(10.9%比25.9%，p=0.054)的降低并沒有顯著相關，和30天死亡率(1.8%比13%，p=0.032)的下降有顯著相關。正在進行的前瞻性隨機試驗應該有助于確定這些人群的輸血閾值。

R2.4-可能不建議采用以血紅蛋白>10.0g/dL為目標的自由輸血策略，以降低腦損傷患者的發(fā)病率和死亡率。(2級-)（強烈共識）

2012年進行的一項文獻回顧包括6項試驗和537名患者，其中4項試驗針對創(chuàng)傷性腦損傷患者，1項針對腦膜出血患者，1項針對混合人群，比較了低輸血閾值(Hb7.0-10.0g/dL)和高輸血閾值(Hb 9.3-11.5g/dL)。這篇綜述沒有顯示兩種策略在死亡率方面的任何顯著差異，但報告了限制性輸血策略組住院時間較短。一項針對215名創(chuàng)傷性腦損傷患者的回顧性研究報告稱，輸血患者死亡率增加，神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率高，住院時間延長。這些試驗具有很強的異質性，沒有檢測到對總死亡率的影響，但它們提供了反對在創(chuàng)傷性腦損傷患者中輸血的理由(住院時間長、血管痙攣、血栓形成、神經(jīng)并發(fā)癥等)。這可能證明建議的低輸血閾值是合理的。一項采用2×2因子計劃評估輸血閾值和輔助促紅細胞生成素治療的前瞻性隨機試驗，在發(fā)病率和死亡率方面沒有顯示任何顯著差異，但顯示限制輸血組的輸血需求減少。幾項隨機試驗目前正在進行中，可能有助于確定該人群的輸血策略。

R2.5-不建議根據(jù)紅細胞的儲存時間選擇紅細胞單位來降低ICU患者的發(fā)病率和死亡率。(1級-)（強烈共識）

法國允許的紅細胞最長保存期為42天。當有幾個不同保存時間的紅細胞可供輸血時，標準程序包括先輸注保存時間長的，以避免浪費珍貴的血液產(chǎn)品，并確保最佳的庫存管理。紅細胞在儲存過程中會發(fā)生一定的變化，對紅細胞和儲存介質都有影響。這些變化被描述為“儲存性病變”。在體外，實驗和觀察性研究，包括基于相對較小樣本量的先驅ICU研究，表明與紅細胞儲存時間相關的有害影響的存在。兩項大規(guī)模的隨機對照試驗，對照組(2430名患者)和輸血組(4828名患者)已經(jīng)在ICU患者中進行，沒有顯示紅細胞儲存對預后有任何影響。最近的兩項薈萃分析分別基于在不同成人和兒科內(nèi)科和外科人群中進行的16項隨機試驗和在ICU患者中進行的7項隨機試驗。在這些試驗中，使用新鮮紅細胞，即通常儲存不到8天，幾乎總是不到12天，在早期或晚期死亡率(ICU患者最多90天)、與輸血相關的不良反應或輸血后醫(yī)院感染的發(fā)生率方面沒有任何顯著的益處。這些結論在ICU和心臟外科人群中仍然有效。因此，目前可用的結果不會質疑有關選擇紅細胞的標準程序。

R2.6--專家建議采取以輸注單個單位的紅細胞為基礎的限制性輸血策略，然后審查再次輸血的指征，以便在不增加發(fā)病率和死亡率的情況下減少紅細胞的使用率。（專家共識）（強烈共識）

據(jù)我們所知，在血液動力學穩(wěn)定的貧血患者中，沒有隨機試驗比較單個單位紅細胞輸注和多單位紅細胞輸注。單個單位輸血是限制性輸血策略的一部分，是患者血液管理(PBM)的基石。盡管缺乏高水平的證據(jù)，單個單位輸血被包括在大多數(shù)指南中。這種類型的輸血實踐的好處是由許多因素支持的。首先，在血液動力學穩(wěn)定型貧血患者中，單個單位輸血沒有過量風險。其次，單個單位輸血可以減少紅細胞的輸入量。TRICC試驗是第一個應用單個單位輸血的大規(guī)模隨機試驗。這項研究的所有患者都接受了一個單位的紅細胞，然后回顧了輸血的適應癥。其他評估輸血閾值的隨機試驗也對所有患者進行了單個單位輸血。雖然這些試驗不能證明單個單位輸血的益處，但它們支持了不存在與這種類型的輸血策略相關的額外風險。

幾項觀察性研究已經(jīng)報道了單個單位輸血對每個輸血事件和/或每個患者輸注的紅細胞單位數(shù)的影響。在一項在ICU血液病患者中進行的觀察性研究中，將單個單位輸血(應用于126名患者)與輸注兩單位紅細胞(應用于186名患者)進行了比較。單個單位輸血可以降低異基因干細胞移植受者輸注的紅細胞單位數(shù)(5.0單位比7.7單位，p<0.01)。在發(fā)病率和死亡率方面，兩組之間沒有觀察到差異。在另一項血液腫瘤學患者的隊列研究中，在每個化療周期中，單個單位輸血可以比兩單位紅細胞輸注減少2.7單位的紅細胞。

單個單位輸血也是PBM方案的一個關鍵要素。在一項研究PBM管理方案的多中心試驗中，在該計劃實施后，70.9%的患者接受了單個單位輸血(實施前為38%)，這是與降低紅細胞使用率相關的一個獨立因素。Oliver 等人，比較了兩個6個月期間(實施PBM計劃前后)的輸血適應癥，并報告說，單個單位輸血是每個輸血過程中紅細胞從2個單位減少到1.5個單位的關鍵因素(p<0.0001)。

領域3：在ICU患者中，哪些非輸血治療能夠減少紅細胞輸注和/或與貧血或輸血相關的發(fā)病率和死亡率？

專家：Matthieu Legrand, Thomas Lescot, Armand Mekontso Dessap, Michael Piagnerelli

問題1：紅細胞生成刺激劑(ESA)的使用是否降低了紅細胞的使用率和或與貧血或輸血相關的發(fā)病率和死亡率？

R3.1-可能建議在沒有禁忌癥的危重貧血(Hb≤10.0-12.0g/dL)和創(chuàng)傷患者中使用促紅細胞生成劑，特別是有缺血性心血管疾病和/或靜脈血栓栓塞病史的患者，以減少紅細胞的使用和降低死亡率。(2級+)（強烈共識）

幾項薈萃分析已經(jīng)評估了紅細胞生成刺激劑(ESA)在危重病患者中的使用情況。最大的薈萃分析包括34項研究(25項隨機對照試驗和9項觀察性研究，共930,470名ICU患者)，表明ESA的應用對死亡率有積極影響[RR0.76，(0.61-0.92)。這薈萃分析證實了French等人進行的薈萃分析的結果。這包括9個隨機對照試驗，但只有7個是雙盲的，總共有2607名危重創(chuàng)傷患者，這也表明服用ESA與降低死亡率有關[RR0.63(0.49-0.79)]。注意，只有Zarychanski等人的薈萃分析，基于7個隨機對照試驗，評估了ESA對紅細胞需求的影響，并報告了紅細胞使用率的降低，RR為0.73(0.64-0.84)。

然而，這些薈萃分析的作者考慮到研究的偏倚風險、不一致和不精確的高風險，降低了GRADE評分。在 Mesgarpour的薈萃分析中，隨機對照試驗包括10項在ICU患者中進行的旨在治療貧血并對死亡率有潛在影響的試驗，3項針對創(chuàng)傷性腦損傷患者的試驗，以及13項試驗，使用ESA作為ST段抬高心肌梗死的輔助治療。每周治療方案變化，靜脈和/或皮下給藥途徑，以及治療開始的時間，這樣使得結果很難解釋。主要的事件終點在ICU入院后5至30天之間的死亡率。并發(fā)癥(包括深靜脈血栓)在ESA組沒有變得更多，但這些潛在的不良反應沒有系統(tǒng)的調(diào)查和報告。因此，鑒于納入的研究的異質性(Zarychanski等人的薈萃分析中I2=55%)，作者無法得出任何結論。沒有關于接受ESA治療的癌癥患者疾病進展的數(shù)據(jù)。

鑒于這種不確定性，ESA治療應該用于最有可能從這種治療中獲益的患者(貧血和/或創(chuàng)傷患者)。在貧血和/或創(chuàng)傷患者的這些亞組中，ESA對死亡率有重大影響，收益-風險平衡可能是有利的，特別是在住院時間較長(超過5天)的患者中。

這些研究中最常用的劑量是40,000 IU，每周皮下注射一次，聯(lián)合補鐵(口服，如果口服治療耐受性差，則在反應不足或缺鐵的情況下注射，通常將其定義為轉鐵蛋白飽和度<20%和/或鐵蛋白<100μg/L)，血紅蛋白攝入的閾值<12.0g/dL。因此，向Hb≤為10.0g/dL-12.0g/dL的患者建議這些治療方案。

R3.2-專家建議，當血紅蛋白穩(wěn)定在10.0和12.0g/dL之間時，停止使用促紅細胞生成劑，以降低發(fā)病率和死亡率。（專家共識）（強烈共識）

在大多數(shù)在危重病患者中評估ESA的隨機對照試驗中，當Hb超過12.0g/dL的閾值時停止ESA的給藥。對9個試驗的薈萃分析顯示，使用高Hb目標(≥12.0g/dL)與低Hb目標(10.0-12.0g/dL)相比，接受ESA治療的5143名非危重慢性腎臟疾病患者的死亡率更高[RR：1.17(1.01-1.35)。在這項薈萃分析中，使用高目標值也與動靜脈通路血栓形成風險增加相關[RR1.34(1.16-1.54)]。

問題2：是否應該給ICU病人用鐵來降低紅細胞使用率，及發(fā)病率和死亡率？

R3.3-可能不推薦使用鐵來降低ICU患者的紅細胞使用率及發(fā)病率和死亡率，除非與促紅細胞生成劑聯(lián)合使用。(2級-)（強烈共識）

許多研究已經(jīng)證明，靜脈注射鐵可以顯著提高貧血患者通常是缺鐵性貧血的血紅蛋白濃度，在非危重癥環(huán)境下(例如，在骨科手術前)，達到最大療效的時間為3-4周。大多數(shù)特別涉及ICU患者的研究包括因外傷或手術后入院的患者，排除了膿毒癥患者。他們評估了系統(tǒng)的鐵攝入情況(有無貧血)，但沒有評估缺鐵的治療(也就是說，患者沒有在缺鐵的診斷基礎上)。在最近的一項薈萃分析中，包括6個隨機的安慰劑對照試驗，靜脈(5個試驗)或口服(1個試驗)鐵劑給藥與住院期間輸血率降低無關，但與出院時較高的血紅蛋白濃度有關。然而，這種血紅蛋白升高的臨床相關性似乎非常有限[+0.31(0.04-0.59)g/dL]。

口服鐵在普通人群中似乎不如靜脈鐵有效，但在ICU患者中可用的數(shù)據(jù)很少(兩項隨機試驗評估了總共305名患者的口服鐵與不補鐵的效果(輸血率OR為0.82(0.54-1.25))。雖然一項包括所有人群的薈萃分析表明感染的風險增加，但在ICU患者中沒有觀察到增加的風險。最后，描述了使用靜脈鐵的過敏反應風險，據(jù)報道，使用右旋糖酐鐵的發(fā)病率為68/10萬(57.8-78.7)，而不使用右旋糖酐的鐵的發(fā)病率為24/10萬(20.0-29.5)。報告的風險最低的是蔗糖鐵。新的分子與更低不良事件的風險有關。由于在危重病患者中進行的研究力量不足(Pieracci等人的研究中最多包括97名患者)，沒有觀察到對ICU住院時間或死亡率有顯著影響。

大多數(shù)關于使用ESA的試驗也明確了鐵缺乏或系統(tǒng)性補鐵。這些試驗還評估了系統(tǒng)的鐵補充和在ICU環(huán)境下很難診斷的無須糾正的鐵缺乏癥。Pieracci等人的研究結果表明，口服鐵可以有效地減少缺鐵患者的輸血，但對非缺鐵患者則無效。然而，還沒有發(fā)表的研究對缺鐵癥的治療進行評估。

問題3：ICU患者是否應該服用維生素B12或葉酸來降低輸血及發(fā)病率和死亡率？

R3.4-沒有關于給ICU患者服用維生素以減少紅細胞輸注和/或與貧血或輸血相關的發(fā)病率和死亡率的建議。（沒有推薦）

沒有關于ICU患者(具有選定的事件結局)服用維生素B12的數(shù)據(jù)。兩項試驗報告了ICU患者預防性補充葉酸的效果。一項試驗報告，與未接受葉酸補充的患者(27%，n=37)相比，接受每日5毫克(0%，n=22)或每周50毫克(4%，n=24)葉酸靜脈補充的患者在治療7天后(血漿葉酸濃度<2.7 ng/mL)出現(xiàn)葉酸缺乏癥的比例較低。兩組患者基線葉酸缺乏的比例不同，因此很難評估干預的效果。在另一項評估兩種靜脈葉酸補充策略(每天0.5毫克與單劑50毫克)對獲得性葉酸缺乏的ICU患者的效果的試驗中，作者報告了第11天血漿和紅細胞葉酸濃度的增加。觀察到的變化不能完全歸因于在沒有控制變量情況下進行的這種干預。

然而，世衛(wèi)組織建議的每日攝入量為每天0.4至1毫克葉酸和2.4克維生素B12。世衛(wèi)組織還將葉酸缺乏定義為血清葉酸<10nmol/L(4.4μg/L)或反映長期狀態(tài)和組織儲備的紅細胞葉酸<305nmol/L(<140μg/L)。血清維生素B12<150pmol/L(<203 ng/L)提示維生素B12缺乏，高水平不排除維生素B12缺乏，必須檢測血中甲基丙二酸(>271nmol/L為維生素B12缺乏)。