翻譯：方杰       排版：楊靖

引言

    侵襲性肺曲霉菌病是一種廣泛認(rèn)識(shí)的可以感染免疫功能低下的個(gè)體的疾病，包括慢性中性粒細(xì)胞減少，遺傳性中性粒細(xì)胞紊亂或T細(xì)胞缺陷，患者感染的風(fēng)險(xiǎn)依賴于患者的基礎(chǔ)性疾病和正在接受的免疫抑制治療的種類。感染侵襲性曲霉菌病的高風(fēng)險(xiǎn)人群包括因急性白血病密集接受化療的患者，或者接受同種異體干細(xì)胞移植的受體發(fā)展成嚴(yán)重的移植物抗宿主病。對(duì)于這類人群，目前建議接受預(yù)防性抗真菌治療。隨著治療方法的改變，新的高風(fēng)險(xiǎn)人群不斷出現(xiàn)，例如接受伊布替尼治療的患者。

    盡管在過去的四十年里，流感和侵襲性肺曲霉菌病的聯(lián)系已經(jīng)在單個(gè)案例里被注意到。近期的隊(duì)列研究在ICU流感患者中發(fā)現(xiàn)了侵襲性肺曲霉菌病的新進(jìn)展，包括流行病學(xué)，臨床表現(xiàn)。表現(xiàn)為流感相關(guān)的肺曲霉菌病的患者可能有經(jīng)典的歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）/真菌研究組教育與研究共同體（MSGERC）定義的宿主因素，但是有相當(dāng)一部分患者被認(rèn)為是在侵襲性肺曲霉菌的低風(fēng)險(xiǎn)組，甚至包括之前健康的個(gè)體。除此之外，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)經(jīng)常是不典型的，不被認(rèn)為是侵襲性真菌病。結(jié)果我們不能通過現(xiàn)有的共識(shí)，例如歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）/真菌研究組教育與研究共同體（MSGERC）的定義和ICU內(nèi)侵襲性曲霉菌病患者的分類方法來對(duì)這些患者就行分類。因此，我們開始討論當(dāng)前對(duì)IAPA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和管理的見解，并提出病例建議，以促進(jìn)臨床研究的同質(zhì)性和可比性。

對(duì)象和方法

    專家小組由29名來自歐洲7個(gè)國家、美國和中國臺(tái)灣的專家組成。為了確保隨機(jī)性，參加者從不同的專業(yè)領(lǐng)域中選出：醫(yī)學(xué)微生物學(xué)(PEV, KL, CL-F, TRR)，感染性疾病(BJAR, MB, TC, CJC, OAC, DRG, NAFJ, BJK, OL, MH-N, TFP,FLvdV),重癥醫(yī)學(xué)(EA, SB, PD, PW-LL, IM-L, JAS, LV, JW), 臨床藥理學(xué)(RJMB, RL, IS),公共衛(wèi)生(TC)，和血液學(xué)(OAC, JM)。入選的參與者還具有侵襲性真菌疾病流行病學(xué)，診斷和管理方面的專門知識(shí)或者真菌疾病指南制定的專業(yè)知識(shí)。會(huì)議由PEV, RJMB, JW 和FLvdV 準(zhǔn)備，診斷標(biāo)準(zhǔn)是由一系列非正式共識(shí)發(fā)展起來的。盡管沒有一份系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述展示，各個(gè)領(lǐng)域的專家就流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制，診斷，和IAPA的治療做了概述。在此之后，有一組允許每一個(gè)人發(fā)表自己觀點(diǎn)的討論，確保每一個(gè)人公平地參與決策。協(xié)商一致過程的目標(biāo)是使小組達(dá)成普遍共識(shí)。陳述和初步討論是在2019年4月份的一天在阿姆斯特丹舉行的會(huì)議上進(jìn)行的，并繼續(xù)通過網(wǎng)絡(luò)交流意見，直至達(dá)成共識(shí)。選擇的框架包括宿主和危險(xiǎn)因素，臨床因素和真菌學(xué)證據(jù)，這和EORTC/MSGERC的標(biāo)準(zhǔn)以及AspICU的分類標(biāo)準(zhǔn)的框架相類似。一位醫(yī)學(xué)作家做了會(huì)議內(nèi)容的記錄，并將其作為撰寫手稿的來源。最初的手稿由PEV, BJAR, RJMB, JW 和FLvdV完成，并分發(fā)給專家討論。專家們對(duì)手稿進(jìn)行了審閱和討論。最終的版本由此表決通過，會(huì)議的后勤準(zhǔn)備工作由大會(huì)組織者r(Congress Care, s’Hertogenbosch, the Netherlands)負(fù)責(zé)，并得到了Pfizer (Pfizer B.V., Capelle aan den IJssel, the Netherlands).的資金支持。大會(huì)組織者和Pfizer對(duì)參與者的選擇、選題、討論、準(zhǔn)備和對(duì)稿件內(nèi)容的審批無影響。

專家共識(shí)

流感和IAPA的全球流行病學(xué)

    盡管因地理區(qū)域、季節(jié)和疫苗接種率等因素的不同，大約0.1%的流感患者需要住院治療，其中5-10%需要ICU治療。流感患者的死亡率為4%，而由此進(jìn)入ICU治療的患者的死亡率為20-25%。細(xì)菌重復(fù)感染很常見，占10-35%，主要是肺炎鏈球菌或金黃色葡萄球菌。最近，荷蘭-比利時(shí)多中心在7個(gè)研究所進(jìn)行的為期7個(gè)流感季節(jié)的研究表明流感是IPA的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(調(diào)整優(yōu)勢(shì)比5.19,95%可信區(qū)間(CI) 2.63-10.26, p<0.001)。結(jié)果還顯示，有IAPA的ICU患者90天死亡率幾乎是無IAPA的ICU患者的兩倍。51% 比28%，調(diào)整優(yōu)勢(shì)比1.87,95% CI 1.05-3.32)。IAPA最初被認(rèn)為只與甲型流感/H1N1pdm09有關(guān)，但很明顯，IAPA也與其他的甲型流感病毒和乙型流感病毒相關(guān)。從流感的診斷到IAPA的中間時(shí)間很短，通常在第5天。研究表明IAPA的比率在不同的國家有相當(dāng)大的差異，荷蘭、比利時(shí)和中國臺(tái)灣的比率較高，但在其他國家和地區(qū)較低。還有一些我們不知道發(fā)病率（比如美國）。這些區(qū)域性差異的潛在原因與基礎(chǔ)條件相關(guān)，包括暴露于皮質(zhì)類固醇激素、環(huán)境因素(包括暴露于曲霉菌)、使用非培養(yǎng)為基礎(chǔ)的曲霉菌診斷試驗(yàn)有關(guān)(例如半乳甘露聚糖(GM))和對(duì)IAPA認(rèn)識(shí)的不同。尸檢率非常低，導(dǎo)致許多國家嚴(yán)重誤診。可能導(dǎo)致IAPA發(fā)病率地區(qū)差異的其他因素包括流感疫苗接種率，不同國家的不同政策，以及使用奧司他韋或扎那米韋的流感抗病毒治療策略的不同。每年接種疫苗可減少流感相關(guān)并發(fā)癥(住院、ICU治療、嚴(yán)重并發(fā)癥、重復(fù)感染)，并改善移植受者和COPD患者的預(yù)后。

IAPA的發(fā)病機(jī)理

    在IAPA的發(fā)病機(jī)制和宿主免疫缺陷的研究中，被流感破壞的上皮細(xì)胞和由于流感或炎癥狀態(tài)導(dǎo)致的機(jī)體肺對(duì)真菌的免疫缺陷更有可能偏向于曲霉病，這與細(xì)菌的雙重感染中的觀察相類似。此外，尸檢研究表明，在細(xì)支氣管內(nèi)存在孢子狀的曲霉菌，并侵入肺組織。孢子形成可能導(dǎo)致高真菌負(fù)荷和疾病在肺內(nèi)的傳播，從而導(dǎo)致疾病迅速發(fā)展和廣泛的肺損傷。IAPA涉及的其他因素包括皮質(zhì)類固醇和神經(jīng)氨酸酶抑制劑(如奧司他韋)的使用。最終，這些見解可能有助于識(shí)別有IAPA風(fēng)險(xiǎn)的患者，并設(shè)計(jì)有效的抗真菌和輔助免疫調(diào)節(jié)治療策略。

IAPA的臨床表現(xiàn)和診斷

    在一項(xiàng)回顧性研究中，2009年9月至2011年3月在比利時(shí)ICU住院的流感患者，40名患者中有9名(23%)患有IAPA。4例(44%)被確診，盡管根據(jù)EORTC/MSGERC的共識(shí)，沒有免疫缺陷被證實(shí)。從流感診斷到IAPA的平均時(shí)間為2天(范圍0-4天)。所有IAPA患者BAL GM呈陽性，78%血清GM呈陽性，但無嗜中性粒細(xì)胞。89%的患者在BAL培養(yǎng)中有曲霉菌生長(幾乎完全是煙曲霉菌)，55%的患者在支氣管鏡檢查中觀察到支氣管內(nèi)病變，可能提示侵入性氣管支氣管炎。BAL 和GM 類似的特征在其他兩組隊(duì)列研究中也被報(bào)道。因此，BAL取樣是一項(xiàng)重要的診斷程序，因?yàn)檠?span style="font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; font-stretch: normal; line-height: normal; font-family: Arial;">GM可以是陰性的，痰/氣管抽吸培養(yǎng)可以保持無菌。

    在中性粒細(xì)胞減少癥患者影像學(xué)上提示侵襲性霉菌病的病變，如暈圈征，在危重癥患者中通常不存在。然而，在一些IAPA患者中尸檢證實(shí)氣管曲霉性支氣管炎，胸部CT顯示支氣管周圍膨脹。氣道侵襲性曲霉菌支氣管炎的主要診斷線索是支氣管鏡下可見的上皮斑塊、假膜或潰瘍，但影像學(xué)特征可能不明顯。流感患者肺部影像浸潤的惡化通常歸因于急性呼吸窘迫綜合征或細(xì)菌性感染的進(jìn)展，導(dǎo)致抗生素治療的改變，而沒有執(zhí)行診斷程序。IAPA存活患者接受抗真菌治療的時(shí)間比未接受抗真菌治療的患者早(幸存者診斷為流感后2天，非幸存者為9天)，提示早期診斷和抗真菌治療可能是重要的。最近，橫向流動(dòng)試驗(yàn)已經(jīng)成為診斷IPA的一種替代方法,在血液病患者中表現(xiàn)總體良好。快速評(píng)估，30-45分鐘內(nèi)可獲得結(jié)果，使這種測(cè)試對(duì)IAPA的管理和臨床試驗(yàn)非常有吸引力。然而，橫向流動(dòng)試驗(yàn)尚未在ICU人群中得到驗(yàn)證。

    因流感而住進(jìn)ICU的患者需要考慮IAPA，有跡象表明這些患者應(yīng)進(jìn)行早期BAL檢查，以進(jìn)行曲霉菌抗原檢測(cè)、培養(yǎng)和鏡檢。檢測(cè)陽性者需進(jìn)行抗曲霉菌治療，在高唑耐藥率地區(qū)(>5%)，應(yīng)通過PCR(陽性時(shí)進(jìn)行培養(yǎng))快速跟蹤BAL流動(dòng)樣本進(jìn)行唑耐藥率檢測(cè)。這樣可在ICU入院后24-48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行診斷評(píng)估并開始適當(dāng)?shù)目拐婢委?。?dāng)患者在服用抗病毒藥物和/或適當(dāng)?shù)目股貢r(shí)或在不可避免的情況下開始皮質(zhì)類固醇治療時(shí)，IAPA的診斷檢查可能會(huì)重復(fù)。

探討IAPA的臨床表現(xiàn)和診斷

    如果病人因流感合并肺浸潤而住進(jìn)ICU，應(yīng)考慮IAPA的診斷并適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行進(jìn)一步的檢查。理想情況下，這將包括侵襲性的順序、血清GM測(cè)試、痰和/或氣管抽吸的真菌培養(yǎng)、肺部CT、支氣管鏡觀察大氣道并獲得BAL灌洗液進(jìn)行GM測(cè)試和真菌和細(xì)菌培養(yǎng)。檢測(cè)最適用于機(jī)械通氣患者，但對(duì)未插管患者的診斷策略不太明確。高達(dá)50%的患者可能出現(xiàn)氣管支氣管炎，斑塊和潰瘍的存在可能被考慮列入IPA的定義。對(duì)支氣管鏡下看到的病變進(jìn)行活檢的策略可能會(huì)有所不同，主要是因?yàn)閷?duì)ICU患者進(jìn)行活檢有出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。使用可塑刷也可以快速做出診斷。

     盡管血清GM陽性高度指示IA，在曲霉菌定植患者中，BAL GM也可呈陽性。因此，它對(duì)定植和侵襲性疾病沒有絕對(duì)的區(qū)別。然而，很明顯，它使侵入性疾病更有可能存在。

糖皮質(zhì)激素的使用

    糖皮質(zhì)激素不應(yīng)該給流感患者使用，因?yàn)樗鼈兊氖褂每赡茉黾?span style="font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; font-stretch: normal; line-height: normal; font-family: Arial;">IAPA的風(fēng)險(xiǎn)。最近一篇關(guān)于這個(gè)話題的Cochrane綜述得出結(jié)論，在流感患者中使用皮質(zhì)類激素會(huì)導(dǎo)致更壞的結(jié)果。然而，這些證據(jù)幾乎完全是觀察得來的。此外，由于各種原因，包括COPD加重或膿毒癥等并發(fā)癥，患者通常在ICU入院前或入院后的最初幾天給予類固醇。調(diào)查顯示，大約一半的醫(yī)生還沒有意識(shí)到IAPA，許多醫(yī)生可能還不知道皮質(zhì)類固醇的潛在缺點(diǎn)。當(dāng)不可避免的使用皮質(zhì)類固醇時(shí)，應(yīng)進(jìn)行更多的努力 (BAL灌洗液中GM檢測(cè)，支氣管鏡檢查或血清- d -葡聚糖試驗(yàn))以排除或診斷IAPA。

IAPA抗真菌預(yù)防的基本原理

   在ICU合并流感肺炎患者IAPA率高的情況下，抗真菌預(yù)防策略可能是合適的，特別是IAPA通常發(fā)生在ICU入院后的早期。然而，目前還沒有霉菌有效的抗真菌藥物獲準(zhǔn)用于ICU患者IA的預(yù)防。泊沙康唑(Posaconazole, POS)預(yù)防可降低中性粒細(xì)胞減少的急性髓系白血病患者的IA的流行和異體移植術(shù)后移植物抗宿主病患者的IA流行。基于這一原理，有推測(cè)認(rèn)為，預(yù)防使用POS可降低ICU患者IAPA的患病率。靜脈注射(IV)POS預(yù)防，在 ICU對(duì)機(jī)械通氣或口服制劑吸收不良的患者更加適合。靜脈注射POS由于其酸度(pH值3.2)，應(yīng)通過中央導(dǎo)管進(jìn)行給藥。

（未完待續(xù)）