翻譯：方杰       排版：楊靖

IAPA在ICU的治療選擇和挑戰(zhàn)

    IPA的一線治療選擇包括伏立康唑和艾沙康唑。其他的選擇包括棘白菌素類與抗霉菌唑類的聯(lián)合，以及在高耐唑類地區(qū)使用脂質(zhì)體兩性霉素B (L-AmB)。盡管脂質(zhì)體兩性霉素B在ICU曲霉菌病患者中的臨床資料有限，對(duì)于多因素導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)變化的ICU患者來(lái)說(shuō)，達(dá)到充分的藥物劑量是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。不同于脂質(zhì)體兩性霉素B 和棘白菌素類，藥物相互作用與唑類臨床作用相關(guān)，藥物遺傳因素在個(gè)體間藥物劑量變異中也很重要。伏立康唑的治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)表明，劑量與毒性和效能之間存在明顯關(guān)系。伏立康唑目標(biāo)血漿濃度≥1.5-2 mg/L在野生表型IA治療中與臨床反應(yīng)是相關(guān)的。血漿濃度(>5.5 mg/L)增加(神經(jīng))毒性的風(fēng)險(xiǎn)。建議使用較高的血漿濃度(>2 mg/L)用于治療最低抑菌濃度升高的病原體(例如,> 0.25 mg / L)。對(duì)于艾沙康唑，沒(méi)有可靠的血漿濃度目標(biāo)，通常使用人群表現(xiàn)出良好反應(yīng)的參與者的平均暴露量(2-4 mg/L)。

ICU內(nèi)IAPA的抗真菌治療選擇和挑戰(zhàn)

    鑒于金黃色葡萄球菌的聯(lián)合感染經(jīng)常出現(xiàn)，一種確切的藥物相互作用與IAPA患者相關(guān)。同時(shí)使用氟氯西林的患者中，20例有11例檢測(cè)不出伏立康唑的血漿濃度，其中的相互作用的機(jī)制還沒(méi)有被完全闡明。類似的相互作用還沒(méi)有在其他唑類藥物中發(fā)現(xiàn)。許多其他的藥物與唑類的相互作用有望在ICU中被發(fā)現(xiàn)。

       對(duì)于確認(rèn)曲霉菌支氣管炎的患者，霧化抗真菌治療可能是一種有益的輔助治療，達(dá)到良好的支氣管內(nèi)暴露。然而，氣管內(nèi)密集的親脂性斑塊可能不易滲透，何時(shí)，如何使用霧化抗真菌藥物達(dá)到其效能有待進(jìn)一步研究。ECCMID/ECMM/ERS曲霉菌指南回顧了抗真菌藥物在妊娠早期的致畸和誘變潛力，并建議避免使用唑類藥物，多烯類藥物被認(rèn)為是首選治療方法。對(duì)于面臨IAPA風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，診斷處理優(yōu)于抗真菌預(yù)防治療。

       很少有證據(jù)表明ECMO對(duì)抗真菌藥物暴露有影響，對(duì)于棘白菌素類，ECMO的影響是不確定的。專家認(rèn)為，鑒于這些不確定性，建議使用任何抗真菌藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），以確保有足夠的藥物劑量。

IAPA的專家共識(shí)

        專家小組討論了IAPA的哪些定義更適用于臨床研究，初步考慮了四個(gè)主要的關(guān)注方面：納入標(biāo)準(zhǔn)，宿主，臨床表現(xiàn)和類似于目前使用的EORTC/MSGERC分類的真菌學(xué)證據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)

        除了流感診斷測(cè)試陽(yáng)性外，患者還需要有與流感相匹配的臨床表現(xiàn)。為了分辨清晰，這一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該被稱為“進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)”，而不是“宿主因素”。為了避免遺漏最初快速流感抗原檢測(cè)呈陰性但隨后入院檢測(cè)(PCR）呈陽(yáng)性的患者的情況，建議的時(shí)間窗為：ICU入院前1周至入院后72-96小時(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)是：患者因呼吸窘迫需在ICU治療，流感PCR或抗原檢測(cè)陽(yáng)性。

宿主因素

        在EORTC/MSGERC標(biāo)準(zhǔn)和AspICU標(biāo)準(zhǔn)中都考慮了宿主因素，但在系統(tǒng)中將宿主因素考慮在內(nèi)是必要的，因?yàn)樵诘突疾★L(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行曲霉菌試驗(yàn)時(shí)，假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。臨床醫(yī)生必須考慮到患者的個(gè)體差異，以增加診斷侵襲性真菌疾病的正確率。然而，對(duì)于IAPA來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵的問(wèn)題是疾病是否存在，而不是患者組是否比其他患者組有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，在一些中心，因流感而住進(jìn)ICU的患者IAPA發(fā)病率可能更高。在這些患者中，不需要更多的自身因素來(lái)預(yù)測(cè)概率。雖然大多數(shù)IAPA病例至少有一種潛在的條件或者使用類固醇，但宿主因素并沒(méi)有被包括在IAPA的標(biāo)準(zhǔn)中。

IAPA的疑似和確診診斷標(biāo)準(zhǔn)

        區(qū)分已證實(shí)和可能的IAPA對(duì)臨床試驗(yàn)很重要，而在臨床實(shí)踐中，人們不應(yīng)該糾結(jié)于區(qū)分已證實(shí)和可能的疾病。

        確診診斷標(biāo)準(zhǔn)包括患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，有侵襲性真菌成分的組織學(xué)證據(jù)和曲霉菌存在的真菌學(xué)證據(jù)(通過(guò)曲霉菌PCR或從組織中培養(yǎng)獲得)。在EORTC/MSGERC 標(biāo)準(zhǔn)中也描述的氣管支氣管炎(支氣管鏡下可見(jiàn)的氣管和/或支氣管潰瘍或結(jié)節(jié)、假膜或斑塊)是一個(gè)獨(dú)立的因素。雖然通常需要組織活檢來(lái)證明IAPA，但在氣管支氣管炎病例中，假膜脫落處的菌絲成分提示曲霉菌，以及通過(guò)培養(yǎng)或PCR鑒定出的曲霉菌，也可以進(jìn)行診斷(表1)。

          符合疑似IAPA的病例必須符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在胸部X線或其他成像方式顯示肺部浸潤(rùn)或支氣管鏡下有氣管支氣管炎證據(jù)患者中，血清GM陽(yáng)性 (GM 指數(shù)>0.5)是診斷IAPA的重要依據(jù)（表1）。氣管支氣管炎患者肺部浸潤(rùn)證據(jù)可以不需要。

        對(duì)于有支氣管內(nèi)斑塊或肺部浸潤(rùn)的患者，BAL GM陽(yáng)性或氣管抽吸物培養(yǎng)被認(rèn)為是支持疑似IAPA診斷的真菌學(xué)證據(jù)。在細(xì)菌性肺炎患者中，曲霉菌僅從痰標(biāo)本中培養(yǎng)出來(lái)，可能存在過(guò)度診斷和過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮到，上呼吸道樣本的陽(yáng)性培養(yǎng)可能表明IAPA，但應(yīng)追求血清、BAL GM或BAL培養(yǎng)的一致性。然而，有一個(gè)問(wèn)題是，背景發(fā)病率在不同的地區(qū)是不同的，這使得制定統(tǒng)一適用的通用準(zhǔn)則是不容易的。因此，痰培養(yǎng)陽(yáng)性的意義取決于特定地區(qū)的背景發(fā)病率。盡管任意一份呼吸道曲霉菌陽(yáng)性的樣本自身不足以將患者劃分為疑似IAPA，但對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，一個(gè)新發(fā)的肺部空洞對(duì)IAPA的診斷具有指向性。因此，任何曲霉菌陽(yáng)性的呼吸樣本都是將患者分類為疑似IAPA的可靠證據(jù)，只要存在新發(fā)的肺部空洞證據(jù)。（表1;圖1）

結(jié)論

        IAPA已成為流感的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是在ICU患者中，這種繼發(fā)感染可能發(fā)生在任何患者身上，包括那些被認(rèn)為發(fā)生IPA的風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。IAPA的全球流行病學(xué)可能存在不確定性，部分原因可能是診斷不足。IAPA的臨床表現(xiàn)包括侵襲性氣管曲霉菌支氣管炎，需要通過(guò)支氣管鏡觀察氣道內(nèi)的斑塊才能作出診斷。80%的IAPA病例中曲霉菌培養(yǎng)和灌洗GM呈陽(yáng)性，建議在ICU的流感病例中進(jìn)行此類檢測(cè)。依賴于納入標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是以流感疾病和流感病毒檢測(cè)為基礎(chǔ)的。侵入型支氣管炎和其他類型IAPA,有侵入性真菌菌絲，真菌學(xué)陽(yáng)性證明為感染。在疑似病例中，GM陽(yáng)性或在BAL中曲霉菌培養(yǎng)是主要的真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

    專家組承認(rèn)，迄今為止數(shù)據(jù)仍然有限來(lái)支持關(guān)于IAPA的定義、診斷和治療，但是新建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)將有助于臨床研究，能夠進(jìn)行有效的研究比較，對(duì)監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要?；诟?/span>度的臨床懷疑，認(rèn)識(shí)到IAPA和早期抗真菌治療和曲霉菌診斷是改善IAPA預(yù)后的關(guān)鍵。

IAPA的定義是否適用于covid -19相關(guān)的肺曲霉菌病?

    最近關(guān)于新冠病毒(COVID-19)流行期間 ICU中IPA病例的報(bào)告提出了IAPA的這些措施是否可以應(yīng)用到新冠肺炎相關(guān)性肺曲霉菌病(CAPA)的問(wèn)題。盡管已報(bào)告的CAPA數(shù)量仍然有限，最近的兩項(xiàng)研究報(bào)告的疑似CAPA病例，分別有9/27(33%)和5/19(26%)的COVID-19患者需要接受ICU治療。雖然高病例數(shù)提示COVID-19患者發(fā)生IPA的高風(fēng)險(xiǎn)，但與流感相比，SARSCoV-2感染的發(fā)病機(jī)制存在許多差異。（表2）。

    在流感患者中，有幾個(gè)因素被認(rèn)為增加了IAPA的風(fēng)險(xiǎn)，包括流感引起的局部組織損傷、通過(guò)抑制NADPH氧化酶復(fù)合物而產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用以及使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療可能產(chǎn)生的后果。在SARSCoV-2中，病毒利用另一種受體進(jìn)入人體細(xì)胞，這種受體在大氣道中并不常見(jiàn)（表2）。因此，與IAPA相比，CAPA的侵襲性曲霉支氣管炎風(fēng)險(xiǎn)可能較低。此外，還沒(méi)有已知的SARS-CoV-2的直接免疫調(diào)節(jié)作用，這表明沒(méi)有病毒感染直接相關(guān)的IPA風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管IAPA的特點(diǎn)是快速致命感染與高真菌負(fù)荷，這種病程進(jìn)展尚未報(bào)道在CAPA中。相反，來(lái)自法國(guó)一項(xiàng)研究中的9例CAPA病例中有8例沒(méi)有接受抗真菌治療，死亡率與沒(méi)有IPA的COVID-19病例相似。與IAPA病例相反，事實(shí)上，幾乎所有CAPA病例報(bào)告到目前為止血清GM陰性，問(wèn)題仍然是COVID-19患者是否發(fā)展為侵入性疾病或只是曲霉菌定植。COVID-19本身可能不是IPA的危險(xiǎn)因素，但是這種風(fēng)險(xiǎn)與其他治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，例如使用皮質(zhì)類固醇激素或潛在的宿主因素。同時(shí)，COVID-19患者中曲霉菌的高復(fù)發(fā)率表明，可能存在有利于真菌在肺部生長(zhǎng)的條件。我們認(rèn)為，對(duì)于CAPA患者的分類，可以考慮使用IAPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需要等待進(jìn)一步的組織病理學(xué)研究，以了解更多的曲霉菌感染和SARS -CoV-2肺部感染之間的相互作用。

（完）