翻譯：顧喬       排版：楊靖

特定的血管活性藥物在感染性休克中的應(yīng)用

多巴酚丁胺

    盡管多巴酚丁胺目前被推薦用于感染性休克以改善心輸出量和糾正低灌注，但其真正的臨床益處仍存在廣泛的爭(zhēng)議。早期研究表明多巴酚丁胺對(duì)宏觀血流動(dòng)力學(xué)、肝微循環(huán)、內(nèi)臟灌注和組織氧供具有有益作用。然而，對(duì)內(nèi)臟大循環(huán)血流量、腸道總微循環(huán)血流量和舌下微循環(huán)的影響存在爭(zhēng)議。相反，關(guān)于多巴酚丁胺對(duì)膿毒癥或內(nèi)毒素血癥時(shí)腸絨毛微循環(huán)血流量分布的影響的信息有限，但是有利的。測(cè)量總微血管血流及其分布(比如估測(cè)血流分布的異質(zhì)性)可能比腸系膜總動(dòng)脈血流測(cè)量更具相關(guān)性。有趣的是，低劑量多巴酚丁胺對(duì)微循環(huán)血流的有利作用似乎與宏觀血流動(dòng)力學(xué)分離。事實(shí)上，在人類膿毒癥和實(shí)驗(yàn)?zāi)摱景Y的過程中，宏觀和微觀血流動(dòng)力學(xué)之間明顯的“分離”是臨床觀察研究中經(jīng)常描述的一種現(xiàn)象，并在專家意見中被強(qiáng)調(diào)。微循環(huán)血流分布應(yīng)該是組織灌注的最終決定因素，而不僅僅是宏觀血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的正?；?。從這個(gè)意義上說，多巴酚丁胺可以對(duì)微血管血流分布產(chǎn)生有利影響，進(jìn)而影響腸粘膜細(xì)胞耗氧能力。

    還沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較多巴酚丁胺和安慰劑對(duì)臨床結(jié)果的影響。盡管如此，多巴酚丁胺已經(jīng)作為復(fù)蘇策略的基本組成部分被納入了一些標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇策略。多巴酚丁胺在膿毒癥和感染性休克患者中的使用被包括在早期目標(biāo)導(dǎo)向治療的原始方案中(EGDT)。在這項(xiàng)研究中，15.54%的EGDT組患者在72小時(shí)內(nèi)接受多巴酚丁胺治療。雖然EGDT組患者住院時(shí)間顯著降低，28天與60天死亡率作為最終影響結(jié)果并沒有被發(fā)現(xiàn)。然而，也并沒有報(bào)道與多巴酚丁胺相關(guān)的不良反應(yīng)顯著增加。隨后對(duì)感染性休克患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能證明這種策略的臨床益處。在這些試驗(yàn)中，多巴酚丁胺在EGDT中的使用明顯高于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(ProCESS試驗(yàn)8.0 vs. 1.1%;P < 0.001；而ProMISe試驗(yàn)分別為8.0 vs 1.1%;P < 0.001；ARISE組分別為15.4 vs 2.6%;P < 0.0001)。同樣，沒有明顯的不良事件可以歸因于多巴酚丁胺的使用。其他多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了330例感染性休克患者多巴酚丁胺聯(lián)合去甲腎上腺素與腎上腺素的組合對(duì)比分析，在28天的全因死亡率上沒有顯著差異，研究組之間在血管加壓素需求或不良反應(yīng)上也沒有顯著差異。然而，多巴酚丁胺加去甲腎上腺素組在實(shí)驗(yàn)期間的乳酸和葡萄糖水平較低。

    最后，最近的一項(xiàng)meta分析顯示，去甲腎上腺素和多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用可降低感染性休克低心排患者28天的死亡率。而另一項(xiàng)研究表明，感染性休克中以擴(kuò)血管藥物為基礎(chǔ)的治療方案提高生存率的可能性最大。因此，經(jīng)過多年的嘗試來證明多巴酚丁胺的臨床效益，這些分析的結(jié)果顯然支持對(duì)膿毒血癥性休克患者使用多巴酚丁胺。然而，這種meta的結(jié)果應(yīng)該被仔細(xì)考慮，因?yàn)榧{入的研究的異質(zhì)性仍然相當(dāng)高。

左西孟旦

        左西孟旦的使用與急性和慢性心力衰竭以及心臟圍手術(shù)期患者的有益作用相關(guān)。然而，盡管其作用機(jī)制具有潛在的優(yōu)勢(shì)，但其在感染性休克中的價(jià)值仍存在很大爭(zhēng)議。在膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，左西孟旦在恢?fù)心功能方面優(yōu)于多巴酚丁胺和米力農(nóng)。其他實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，左西孟旦可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)表達(dá)。膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞崾咀笪髅系┖腿ゼ啄I上腺素在恢復(fù)心輸出量方面具有相當(dāng)?shù)淖饔?，但?duì)微循環(huán)血流量無顯著影響。然而，左西孟旦在組織水平上與較好的氧分壓(pO2)有關(guān)。人類和實(shí)驗(yàn)研究都顯示左西孟旦對(duì)肝血流、舌下微循環(huán)和腸粘膜內(nèi)酸中毒有益。

    一項(xiàng)早期前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了28例感染性休克和左室射血分?jǐn)?shù)下降(LVEF <45%)患者在常規(guī)治療48小時(shí)后的全身和局部血流動(dòng)力學(xué)。左西孟旦增加LVEF，降低左心室舒張末期容積，增加胃粘膜流量和肌酐清除率，同時(shí)加速乳酸正?；Ｈ欢?，左西孟旦對(duì)預(yù)防急性臟器功能障礙的膿毒癥有一定的作用；LeoPARDS試驗(yàn)研究了該藥對(duì)515例感染性休克患者的療效，在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入左西孟旦并沒有導(dǎo)致較輕的器官功能障礙或死亡。這項(xiàng)試驗(yàn)招募了大量的感染性休克患者，所以左西孟旦的益處不足是由于并非所有患者都有心功能障礙。然而隨后對(duì)其子研究數(shù)據(jù)的亞分析證實(shí)，左西孟旦對(duì)有心臟功能不全的患者沒有益處。其他評(píng)估左西孟旦對(duì)老年膿毒癥患者器官功能障礙影響的研究也顯示左西孟旦對(duì)器官衰竭的發(fā)展沒有好處。

    左西孟旦在膿毒癥和感染性休克患者中的作用研究的meta得出了矛盾的結(jié)果。有描述了與普通治療方案相比，左西孟旦在感染性休克中的有利結(jié)果。然而，最近一項(xiàng)包括10項(xiàng)研究和1036例膿毒癥和感染性休克患者的meta顯示，左西孟旦對(duì)死亡率(OR 0.89,95% CI, 0.69 - 1.16, P=0.39)并無益處，盡管左西孟旦能更有效地降低乳酸水平和改善心功能。與左西孟旦和多巴酚丁胺相比，左西孟旦對(duì)有心功能障礙的患者的死亡率沒有顯著獲益。同樣，最近的其他meta顯示，在膿毒癥和感染性休克患者中，左西孟旦沒有證據(jù)表明比多巴酚丁胺優(yōu)越。然而，這些作者發(fā)現(xiàn)死亡率數(shù)據(jù)存在顯著的異質(zhì)性，這阻礙了對(duì)數(shù)據(jù)的解釋。

PDE-3抑制劑

    關(guān)于米力農(nóng)在膿毒癥和感染性休克中的應(yīng)用的大部分信息來自兒科人群。早期研究表明，米力農(nóng)和氨力農(nóng)可能改善小兒感染性休克患者的心血管功能。米力農(nóng)對(duì)腦膜炎球菌敗血癥和伴有嚴(yán)重外周血管收縮的紫癜患者也顯示出有益作用。在實(shí)驗(yàn)?zāi)摱景Y中，與安慰劑相比，米力農(nóng)改善了中心靜脈飽和度和乳酸水平。與此同時(shí)，米力農(nóng)在實(shí)驗(yàn)性內(nèi)毒素模型中證實(shí)可減輕小動(dòng)脈血管收縮并提高功能性的毛細(xì)血管密度。心肌細(xì)胞的體外經(jīng)脂多糖或腫瘤壞死因子-α處理,單獨(dú)或在存在氨力農(nóng)或米力農(nóng)藥物時(shí)，表現(xiàn)出可顯著減少 (NF -κβ)因子和促炎細(xì)胞因子。

    所有的PDE-3抑制劑都有血管擴(kuò)張作用，這可能會(huì)加劇膿毒癥時(shí)的低血壓，因此在這種情況下使用它們理論上可能會(huì)造成傷害。沒有meta評(píng)估米力農(nóng)對(duì)膿毒癥或感染性休克患者的臨床結(jié)果的影響

結(jié)論

        在膿毒癥和感染性休克有心肌功能障礙或持續(xù)有組織灌注不足信號(hào)的情況下，盡管有足夠的血管內(nèi)容量調(diào)整，并通過液體復(fù)蘇和血管活性藥物支持達(dá)到平均動(dòng)脈壓目標(biāo)，強(qiáng)心藥仍應(yīng)被考慮。強(qiáng)心藥的使用主要基于生理數(shù)據(jù)。盡管如此，最近的meta顯示強(qiáng)心藥的使用可以改善患者死亡率，尤其是存在對(duì)心功能障礙的患者。

（完）