翻譯：刁孟元

摘要

急性腎損傷(AKI)在SARS-CoV-2感染的危重病人中的發(fā)生率高達25%，特別是在那些有潛在合并癥的病人中。在這種情況下，AKI與高死亡率相關，特別是當需要腎替代治療時。一些研究強調了尿沉渣的變化，包括蛋白尿和血尿，以及尿中SARS-CoV-2排泄的證據，表明存在該病毒的腎貯庫。COVID-19相關AKI的病理生理可能與非特異性機制有關，但也可能存在與AKI的發(fā)病機制有關COVID-特殊機制，如病毒通過受體(ACE2)進入導致的直接細胞損傷，這個受體在腎臟高表達，是一種不平衡的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，病毒感染和血栓事件可引發(fā)的促炎性細胞因子釋放。非特異性機制包括血流動力學改變、右心衰、需要機械通氣的患者高水平PEEP、低血容量、腎毒性藥物的使用和膿毒癥。到目前為止，還沒有針對COVID-19誘導的AKI的專門治療方法。目前正在研究一些用于COVID-19抗病毒/免疫調節(jié)治療的研究藥物，它們對AKI的影響尚不清楚。腎替代治療的適應癥、時間和方式目前依賴于非特異性數(shù)據，主要集中在膿毒癥患者。為了預測發(fā)生AKI的風險，確定腎損傷的確切機制，并提出針對性的干預措施，迫切需要對COVID-19患者的AKI進行進一步研究。

關鍵詞：急性腎損傷，COVID-19，重癥監(jiān)護病房，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

前言

自2019年12月以來，一種名為SARS-CoV-2的新型冠狀病毒引發(fā)了一場名為COVID-19的國際呼吸道疾病暴發(fā)。2020年5月26日，世界衛(wèi)生組織共報告新冠肺炎確診病例5404,512例，死亡病例343,514例。急性腎損傷(AKI)是危重病人的常見情況，特別是那些有嚴重感染的病人，并與高發(fā)病率和死亡率有關。自新的SARS-CoV-2爆發(fā)以來，多項研究聚焦于肺部并發(fā)癥，即急性呼吸綜合征，這是重癥監(jiān)護病房(ICU)入院的主要癥狀，并與高死亡率相關。最初很少關注這些患者的AKI發(fā)生率，腎受累被認為是可以忽略的。然而，越來越多的證據表明，AKI在COVID-19患者中普遍存在，而SARS-CoV-2特別容易侵犯腎臟。

流行病學

Wang等對來自武漢的116例中國非危重癥患者進行病例流行病學研究發(fā)現(xiàn)，在住院48小時內，僅有12例(10.8%)血清肌酐或尿素氮出現(xiàn)小幅升高。然而，這一觀點受到了最近研究的挑戰(zhàn)。如表S1所示，住院期間發(fā)生AKI的總體平均發(fā)病率為11%(8-17%)，在危重病人中發(fā)病率最高(23%(14-35%))(表S1，圖1，2)。

值得注意的是，近5%的危重病人使用了腎替代療法(RRT)。必須謹慎解釋這些結果。事實上，由于研究的回顧性設計以及大多數(shù)報告中缺乏明確的手術治療AKI的情況，實際的AKI發(fā)生率，特別是在ICU中，仍不確定，可能被低估(表S1)。值得注意的是，雖然有幾項研究已經使用了KDIGO，但沒有一項研究報告AKI分期。在我們中心，在99例嚴重SARS-CoV-2感染的危重患者中，42例(42.9%)發(fā)生AKI，其中32例(74.4%)發(fā)生嚴重AKI(KDIGO3期)，13例(13.4%)需要RRT(未發(fā)表數(shù)據)。研究中的這些差異可以用其他因素解釋，如種族、患者特征(合并癥、吸煙)、疾病嚴重程度(包括所有臨床病例與僅包括實驗室確診病例)，以及在局部實踐中關于容量和血流動力學管理，通氣策略和藥物使用的變化。這些流行病學的信息也應該與以前在其他大流行過程中的報告相結合，例如H1N1流感，在那里已經描述了類似的事件。

AKI發(fā)病時間是另一個問題。只有4項研究報告了AKI在入院時的發(fā)病率，從1%到29%(表S1)。在大多數(shù)研究中，AKI在住院期間發(fā)展，平均在入院后5-9天出現(xiàn)。AKI在最嚴重的疾病(特別是需要有創(chuàng)機械通氣的嚴重急性呼吸窘迫綜合征)、老年人或有高血壓、糖尿病等合并癥的患者中更為常見。如表S1所示，這些情況經常出現(xiàn)在重癥SARS-CoV-2感染住院患者中。

AKI是公認的不良預后因素。在SARS-CoV-2感染中，5項研究發(fā)現(xiàn)腎衰竭和死亡之間有顯著的聯(lián)系。有趣的是，Cheng等人發(fā)現(xiàn)，只有AKI 2期或更高期才與更高的死亡風險相關[HR: 3.53(1.5 8.27)]。

SARS-CoV-2感染期間的尿液分析

與血清肌酐升高導致的腎功能不全平行的是，一些研究強調了尿沉渣的異常。

蛋白尿和血尿

蛋白尿通常在SARS-CoV-2感染期間觀察到，比例大概為7至63%的病例。Cheng等報道了26.7%的患者出現(xiàn)血尿。蛋白尿的兩種表型已經被鑒定：大多數(shù)時候蛋白尿是低豐度的，在尿量尺上為1+，可能是由于腎小管損傷。在某些情況下，蛋白尿豐富或含有白蛋白，提示腎小球功能受損。病毒對足細胞的損傷以及RAAS的激活都可能導致蛋白尿：腎素內吞作用可能與血管緊張素II的積累有關，隨后腎小球通透性增加而導致蛋白尿。2例因SARS-CoV-2感染住院的黑人患者報告了伴有重度AKI和組織學塌陷性腎小球病變的大量蛋白尿。這種形式的腎小球病變與多種情況有關，包括病毒感染。有趣的是，蛋白尿和血尿都與院內死亡率的增加密切相關。

對這些結果的解釋應謹慎，原因有以下幾點。首先，蛋白尿是在入院時測量的，之前沒有可用的值。然而，這些研究中的患者往往表現(xiàn)出腎臟損害的危險因素，如糖尿病、高血壓和超重。其次，與死亡率的相關性可能反映了SARS-CoV-2感染的嚴重程度，但也可能表明潛在的晚期患者病情。第三，特別是在黑人患者中，不能排除的是，APOL1基因變異可能參與了腎小球衰竭的發(fā)病機制。最后，對于危重癥、發(fā)熱和少尿的患者，應謹慎解釋蛋白尿和血尿，特別是用試紙測定時。

尿鉀排泄增加

在175例感染COVID-19的患者隊列中，作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活的標志，伴有尿增多的低鉀血癥與需要ICU治療的最嚴重的SARS-CoV-2感染相關。事實上，在ICU住院的病人中，93%在入院時都有低鉀血癥。作者認為，尿鉀增多與血管緊張素II水平升高有關。然而，需要對RAAS的所有組分進行特殊測量的數(shù)據來驗證這一假設。事實上，低鉀血癥可能繼發(fā)于SARS-CoV- 2引起的腹瀉、使用利尿劑或其他藥物引起的小管病變。

尿液中存在SARS冠狀病毒2

在COVID-19患者的尿拭子中很少發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2，這增加了出現(xiàn)SARS-CoV-2腎庫的可能性。然而，尿液拭子中病毒RNA的存在是否意味著尿液具有傳染性，應通過活病毒檢測來確定。Diao等人首先報道了6例死于COVID- 19的患者的腎組織的尸檢分析。最近，Su等人分析了26例死于COVID-19的患者的腎臟組織病理學病變。利用光學顯微鏡、免疫組織化學和電子顯微鏡，他們報告了幾種異常情況，包括:

1. 組織病理學結果與有嚴重SARS-CoV-2感染風險的患者(糖尿病、高血壓、心血管疾病)的潛在條件有關，如糖尿病患者的結節(jié)性系膜擴張和小動脈透明變性，高血壓和/或心血管疾病患者的小動脈硬化伴缺血性腎小球。

2. 直接腎實質感染的證據：Su等在光鏡下發(fā)現(xiàn)了彌漫性急性近端腎小管損傷并伴有胞漿空泡，這可能與近端腎小管上皮的直接病毒感染有關。透射電鏡觀察，病毒顆粒主要分布在腎近端小管上皮的細胞質和足細胞中，并有次生足突出現(xiàn)和足細胞從腎小球基底膜脫離。3例腎小管上皮細胞間接熒光表達SARS-CoV核蛋白。Kissling等人報道了一例嚴重塌陷的局灶性腎小球病變，在足細胞的細胞質中有大量球形顆粒的空泡，具有典型的病毒包涵體外觀。Puelles等人在COVID-19患者的腎臟解剖中也檢測到SARS-CoV-2病毒載量呈陽性，且優(yōu)先定位于腎小球。有趣的是，多種潛在疾病與SARS-CoV-2向腎性相關。這些研究提示SARS-CoV-2直接侵犯腎實質。

3.另一常見的形態(tài)是腎小球和管周毛細血管的彌漫性紅細胞聚集和梗阻，無血小板、紅細胞碎塊、血栓或纖維蛋白樣壞死。

4. 腎小球缺血和內皮細胞損傷也出現(xiàn)在一些病例中。Su等在3例腎小球毛細血管袢內有纖維蛋白血栓的患者中發(fā)現(xiàn)了腎小球缺血的證據，可能與COVID-19患者的凝血活化有關。

5. 其他組織學特征包括肌紅蛋白鑄型或細胞碎片鑄型。在COVID-19患者中也有橫紋肌溶解的報道。

6. 雖然SARS-CoV-2感染期間的肺損傷似乎部分與補體激活有關，但沒有證據表明補體在腎臟中激活。

重要的是要記住，大多數(shù)的組織學數(shù)據來自于尸檢分析。因此，很難斷定這些組織學病變是病毒或膿毒癥和/或多器官衰竭的直接后果。更多COVID-19存活患者的腎活檢可能有助于回答這個問題。