翻譯：刁孟元

急性腎損傷的病理生理學(xué)

COVID-19相關(guān)的AKI的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)尚不清楚。目前的知識(shí)提示了非特異性機(jī)制，但也有更多的特異性機(jī)制，如通過(guò)其受體(ACE2)在腎臟中高表達(dá)的病毒直接損傷，RAAS失衡，病毒感染引起的親炎性細(xì)胞因子升高和微血管血栓形成（圖3）。

非特異性機(jī)制

許多因素可能導(dǎo)致AKI的發(fā)生，特別是在危重病人中。首先，大多數(shù)COVID-19 AKI患者年齡較大，且常伴有高血壓或糖尿病等共病(表S1)。這些因素都是眾所周知的腎易損性因素。最近，他們被證實(shí)是急性呼吸衰竭患者AKI發(fā)展的重要因素。此外，由于這些情況，患者經(jīng)常接受藥物治療，干預(yù)調(diào)節(jié)腎血流，如ACE抑制劑。炎癥可能是重要的，因?yàn)楹芏嗷颊呓?jīng)歷了長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)熱、呼吸急促和胃腸問(wèn)題，這可能導(dǎo)致低血容量和隨后的腎前AKI。然而，到目前為止，還沒(méi)有研究報(bào)道入院時(shí)的容量狀況，我們只能推測(cè)這些因素在AKI發(fā)病中的作用。腎毒性也可能涉及。用于研究血栓栓塞事件(特別是肺栓塞)的造影介質(zhì)可能在AKI發(fā)病中起作用。腎毒性藥物也可能在AKI的發(fā)展中發(fā)揮作用，特別是抗生素、抗病毒療法或傳統(tǒng)藥物。然而，這些因素在COVID-19患者中的研究并不充分。

其次，其他機(jī)制可能有助于急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者發(fā)生AKI，這是嚴(yán)重SARS-CoV-2感染患者入院的首要原因。氣體交換障礙和嚴(yán)重低氧血癥被認(rèn)為是ARDS患者AKI的相關(guān)因素。Grasselli等報(bào)道了倫巴第地區(qū)暴發(fā)早期ICU收治的1591例患者中常見(jiàn)的嚴(yán)重低氧血癥(入院時(shí)PaO2/FiO2中位數(shù)為160 [114-220]mmHg)。血流動(dòng)力學(xué)障礙，如中心靜脈壓升高、胸內(nèi)壓升高或容量過(guò)負(fù)荷也可導(dǎo)致AKI出現(xiàn)或加重。雖然臨床證據(jù)較少，但一些生理學(xué)研究表明胸內(nèi)高壓和PEEP可影響排尿量和腎小球?yàn)V過(guò)。

Gattinoni等人認(rèn)為在COVID-19肺炎早期階段，肺損傷機(jī)制與傳統(tǒng)ARDS不同，其表型主要表現(xiàn)為正常肺順應(yīng)性、低可復(fù)張性和不需要很高的PEEP。換句話(huà)說(shuō)，在COVID-19急性呼吸窘迫綜合征的早期階段，可能不需要高水平且對(duì)腎臟不利的PEEP。最后，有創(chuàng)機(jī)械通氣本身的不良影響，特別是當(dāng)采用非保護(hù)策略時(shí)，也可能導(dǎo)致腎損傷。

SARS-COV-2細(xì)胞進(jìn)入腎臟

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)是ACE的同系物，可將血管緊張素II轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7，減輕腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的血管收縮(圖4)。ACE2有兩種形式:可溶性ACE2和膜結(jié)合ACE2。SARS-CoV-2與宿主細(xì)胞細(xì)胞膜上的ACE2結(jié)合。冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞依賴(lài)于病毒刺突蛋白與細(xì)胞受體的結(jié)合以及宿主細(xì)胞蛋白酶對(duì)S蛋白的啟動(dòng)。因此，細(xì)胞的侵襲依賴(lài)于ACE2的表達(dá)，也依賴(lài)于蛋白酶TMPRSS2(跨膜蛋白酶，絲氨酸2)的存在，它能夠裂解病毒尖峰。在腎臟中，ACE2表達(dá)于近端小管和足突細(xì)胞的根尖刷邊緣。在腎內(nèi)皮細(xì)胞中，只有ACE表達(dá)而沒(méi)有檢測(cè)到ACE2。最近的人類(lèi)組織RNA測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，腎臟中ACE2的表達(dá)比肺組織高出近100倍。TMPRSS2也在腎臟中被發(fā)現(xiàn)，尤其是在近端小管中。最近，Wang等人發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2通過(guò)CD147-spike蛋白的新途徑侵入宿主細(xì)胞。CD147是廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，高表達(dá)于近端小管上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞，并參與多種腎臟疾病。

失衡的RASS激活

首先，SARS-CoV-2附著于ACE2并誘導(dǎo)膜結(jié)合ACE2的下調(diào)，通過(guò)減少其降解為血管緊張素1-7，從而促進(jìn)血管緊張素II的積累。因此，COVID-19介導(dǎo)的血管緊張素II積累可能促進(jìn)失衡的RAAS激活，導(dǎo)致炎癥、血管破裂和血管收縮。

其次，ACE2通常與AT1受體相互作用，形成復(fù)合物，阻止膜結(jié)合的ACE2內(nèi)化和降解為溶酶體。血管緊張素II的積累減少了這種相互作用。并誘導(dǎo)泛素化和內(nèi)化膜結(jié)合的ACE2到溶酶體。

RASS抑制劑的作用

由于RAAS的激活以及SARS-CoV-2和ACE2之間的相互作用，一些作者認(rèn)為RAAS抑制劑可以作為COVID-19感染的潛在治療手段。相反，其他研究表明ACE抑制劑和ARB可能會(huì)增加ACE2的表達(dá)，從而增加患者對(duì)SARS-CoV-2感染的易感性。然而，膜結(jié)合和循環(huán)ACE2可能對(duì)COVID-19的侵襲性發(fā)揮拮抗作用。循環(huán)中的ACE2可能作為一個(gè)誘餌，阻止SARS-CoV-2進(jìn)入依賴(lài)于其膜結(jié)合的ACE2受體的靶細(xì)胞。這意味著除了ACE/ACE2平衡外，可溶性ACE2/膜結(jié)合ACE2平衡也同樣重要。RAAS抑制劑的作用，然后應(yīng)檢查在其潛在的破壞這兩個(gè)平衡。最近的兩項(xiàng)回顧性研究表明，RAAS抑制劑對(duì)COVID-19患者具有保護(hù)作用。在第一項(xiàng)包括1128名高血壓患者的回顧性研究中，作者觀察到接受ACE抑制劑/ARB的患者全因死亡率降低。在第二項(xiàng)研究中，一個(gè)小的回顧性隊(duì)列，使用RAAS抑制劑與較低的危重病人比例和較低的死亡率相關(guān)。

最近的臨床研究表明，RAAS抑制劑與COVID-19或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間缺乏相關(guān)性。到目前為止，心血管學(xué)會(huì)因此建議不要添加或停止RAAS抑制劑。

細(xì)胞因子在COVID相關(guān)性AKI中的作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明，重癥COVID-19患者的炎性細(xì)胞因子水平升高，尤其是當(dāng)他們被收住ICU時(shí)。黃等人研究發(fā)現(xiàn)白介素-1β(IL-1β),IL-1RA,IL-7,IL-9,IL- 10, 纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM - CSF), 干擾素-γ(IFNγ),粒細(xì)胞集落刺激因子(G - CSF),干擾素-γ-誘導(dǎo)蛋白質(zhì)(IP10),單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白質(zhì)(MCP1),巨噬細(xì)胞炎癥蛋白質(zhì)1α(MIP1A),血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF),腫瘤壞死因子(TNFα),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)水平增加。其中危重患者IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α的含量較高。這些細(xì)胞因子可能參與COVID-19患者的AKI，通過(guò)與腎細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮和腎小管功能障礙。例如，TNF-α可直接與管狀細(xì)胞受體結(jié)合，觸發(fā)凋亡的死亡受體途徑。其他研究也發(fā)現(xiàn)，COVID-19危重患者的IL-6水平升高，而非存活組患者的IL-6水平與存活組相比升高。IL-6的有害作用已在不同的AKI模型中得到證實(shí)，包括缺血性AKI、腎毒素誘導(dǎo)的AKI和膿毒癥誘導(dǎo)的AKI。在腎毒素誘導(dǎo)的AKI模型中，TNF-α-/-小鼠和IL-6-/-小鼠對(duì)AKI表現(xiàn)出相對(duì)耐受。IL-6還可引起腎血管通透性增加，腎內(nèi)皮細(xì)胞(IL-6、IL-8和MCP-1)分泌促炎性細(xì)胞因子/趨化因子，并可能參與微循環(huán)功能障礙。因此，我們可以推測(cè)這些細(xì)胞因子可能參與了COVID-19患者的AKI。然而，細(xì)胞因子的升高是中度的(在我們的ICU隊(duì)列中，IL-6的中位值為79 pg/ml (39-135 pg/ml)(未發(fā)表數(shù)據(jù))，而過(guò)炎癥反應(yīng)的ARDS(IL-6的中位值為1568 pg/ml;517-3205 pg/mL)，膿毒癥(IL-6中位數(shù)為1346 pg/mL;(292-8789 pg/mL)或細(xì)胞因子釋放綜合征中白細(xì)胞介素-6的中位值可能接近10000 pg/mL。此外，COVID-19患者細(xì)胞因子的升高是否會(huì)轉(zhuǎn)化為免疫調(diào)節(jié)策略的有益效果尚不清楚。

血栓形成在COVID相關(guān)性AKI中的作用

一些作者報(bào)道了COVID-19患者急性血栓事件的高發(fā)，主要是靜脈血栓形成和肺栓塞。Helms等發(fā)現(xiàn)，因SARS-CoV-2感染而入院的危重患者中有16.7%出現(xiàn)肺栓塞。有趣的是，COVID-19 ARDS患者比非COVID-19 ARDS患者表現(xiàn)出更多的血栓性并發(fā)癥。在腎臟，腎小球環(huán)中纖維蛋白沉積的存在有利于凝血穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，可參與腎微循環(huán)功能障礙和AKI。Tang等在一項(xiàng)回顧性研究中證實(shí)，預(yù)防性抗凝治療可降低COVID-19患者的死亡率。然而，目前還沒(méi)有關(guān)于抗凝治療對(duì)腎臟預(yù)后影響的數(shù)據(jù)。SARS-CoV-2感染期間肺栓塞的高發(fā)生率和隨后的右心衰也可能導(dǎo)致靜脈充血和AKI的發(fā)展。

COVID-19相關(guān)AKI的治療

到目前為止，COVID- 19相關(guān)的AKI還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的治療方法。正在研究一些治療COVID-19的研究藥物。然而，沒(méi)有控制數(shù)據(jù)支持使用任何特殊治療(抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物)，它們對(duì)COVID-19的療效仍不清楚。關(guān)于RRT，沒(méi)有數(shù)據(jù)支持在膿毒癥中使用不同的策略。因此，RRT的時(shí)機(jī)、模式(間歇與連續(xù))和劑量可能依賴(lài)于非COVID-19數(shù)據(jù)。值得注意的是，Helms等人發(fā)現(xiàn)RRT期間濾器凝血的發(fā)生率很高(特別是在持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)期間，高達(dá)96.6%的濾器凝血)。如果可能的話(huà)，枸櫞酸局部抗凝(除了全身抗凝外)應(yīng)該是首選。如果沒(méi)有，應(yīng)特別注意給予高效的肝素抗凝。

到目前為止，沒(méi)有證據(jù)表明在膿毒癥誘導(dǎo)的急性腎缺血發(fā)作期間使用RRT去除臨床重要的細(xì)胞因子，也沒(méi)有COVID-19設(shè)置的數(shù)據(jù)。

如果在ICU出院時(shí)出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿或血尿，COVID-19患者可從腎病學(xué)家的隨訪(fǎng)中獲益。

結(jié)論

AKI在COVID-19重癥患者中普遍存在。腎臟受累與預(yù)后不良有關(guān)。幾種機(jī)制可能參與SARS-CoV-2感染期間腎損傷的發(fā)生,包括SARS-CoV-2直接入侵腎實(shí)質(zhì),RASS失衡和微血栓形成，此外還包括繼發(fā)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的腎損傷，炎癥細(xì)胞因子和用于ICU治療的并發(fā)癥(腎毒性藥物,機(jī)械通氣)。對(duì)腎臟變化的早期發(fā)現(xiàn)和特殊治療，包括充分的血流動(dòng)力學(xué)支持和避免使用腎毒性藥物，可能有助于改善COVID-19危重患者的預(yù)后。