合并心衰的膿毒癥藥理學(xué)改變：膿毒癥生存期指南推薦去甲腎上腺素(NE)作為膿毒癥和感染性休克的一線加壓藥，其次是加壓素，可能還有腎上腺素或多巴胺作為二線或三線選擇。在選定的患者群體中，針對(duì)多巴胺、腎上腺素和多巴酚丁胺的使用提供了低質(zhì)量的建議，證據(jù)主要基于血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善和對(duì)預(yù)后的中性影響。由于缺乏關(guān)于合并心衰的膿毒癥患者使用血管升壓劑的證據(jù)，數(shù)據(jù)主要從膿毒癥、感染性休克和其他休克表現(xiàn)的研究中的亞組中提取。圖1總結(jié)了感染性休克合并HF患者復(fù)蘇中與液體和藥物治療相關(guān)的最佳干預(yù)建議。

去甲腎上腺素：去甲腎上腺素(NE)作為膿毒癥的一線血管升壓藥，有最具說服力的證據(jù)。去甲腎上腺素通過激動(dòng)a-1腎上腺素能受體介導(dǎo)動(dòng)脈收縮，通過激動(dòng)β-1產(chǎn)生正性肌力作用。此外，去甲腎上腺素可直接刺激心力衰竭時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，這種混合作用引起了人們對(duì)去甲腎上腺素在心源性休克時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)支持作用的興趣。急性疾病患者的膿毒癥發(fā)生(SOAP II)試驗(yàn)表明，在280名心源性休克患者中，NE優(yōu)于多巴胺，因?yàn)镹E在所有類型的休克(即低血容量、敗血癥和心源性)的28天死亡率(P=0.03)和心律失常發(fā)生率方面均有較低的降低。與這些結(jié)果一致，2015年的一項(xiàng)薈萃分析促使指南推薦NE而不是多巴胺作為感染性休克的一線治療，因?yàn)樗@示出較低的死亡率(風(fēng)險(xiǎn)比[RR]：0.89；95%CI：0.81-0.98)和較低的心律失常風(fēng)險(xiǎn)(RR：0.48；95%CI：0.40-0.58)。當(dāng)NE與多巴胺進(jìn)行比較時(shí)，數(shù)據(jù)觀察到較低的心率(HR)為每分鐘19次，這可能會(huì)將心肌耗氧量的增加降至最低。最近的另一項(xiàng)薈萃分析比較了去甲腎上腺素和多巴胺對(duì)心源性休克的作用，并再次得出結(jié)論，去甲腎上腺素與較低的28天死亡率和心律失常事件有關(guān)，而不考慮心源性休克的病因。在57名心肌梗死后繼發(fā)心源性休克的患者中，對(duì)去甲腎上腺素與腎上腺素進(jìn)行了前瞻性評(píng)估，NE減少了頑固性休克(7%比32%；P=0.008)，而且心率更低，高乳酸血癥和酸中毒的發(fā)生也更少。

  即使心衰病理生理學(xué)方面提示療效減弱，去甲腎上腺素也可能對(duì)心功能有有益的影響。去甲腎上腺素增加了感染性休克患者的CO，對(duì)被動(dòng)腿部抬高有積極反應(yīng)的患者的平均基線EF為47%(即容量對(duì)心臟預(yù)負(fù)荷儲(chǔ)備的反應(yīng))。同樣，Maas等人得出結(jié)論，SVV>8.7%是去甲腎上腺素(NE)誘導(dǎo)的CO增加的預(yù)測指標(biāo)。然而，心力衰竭患者通常缺乏容量反應(yīng)評(píng)估中檢測到的心臟預(yù)負(fù)荷儲(chǔ)備，這種預(yù)負(fù)荷儲(chǔ)備不足引起了人們對(duì)NE有效性降低的擔(dān)憂。另一方面，通過血管收縮增加靜脈回流可能會(huì)減少通過從靜脈血管儲(chǔ)存庫補(bǔ)充液體來補(bǔ)充液體的需要，盡管心衰存在機(jī)制混亂，但一項(xiàng)觀察研究顯示，NE改善了EF<45%的患者的心臟指數(shù)和SV指數(shù)。有趣的是，一小部分患者在應(yīng)用去甲腎上腺素(NE)后心臟指數(shù)下降，這可能代表了后負(fù)荷增加暴露了心力衰竭潛在的收縮功能障礙。Hamzaoui等人發(fā)現(xiàn)，38例感染性休克患者應(yīng)用NE使LVEF增加(49%-56%；P<0.05)，其中一部分患者的LVEF≤45%(36%-44%；P<0.05)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，容量敏感型患者可能會(huì)因?yàn)槿ゼ啄I上腺素而經(jīng)歷更嚴(yán)重的CO增加。然而，即使在擔(dān)心HF的低容量反應(yīng)性的情況下，NE也改善了HFrEF的EF。目前尚不清楚是否可以通過收縮血管主動(dòng)募集心力衰竭患者血管系統(tǒng)中現(xiàn)有的多余液體，以取代一些早期的液體供應(yīng)。這一原則可以通過利用心力衰竭患者靜脈容量的增加，在液體超負(fù)荷的患者中早期使用去甲腎上腺素。晶體自由或血管升壓劑早期復(fù)蘇治療膿毒癥(三葉草)試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心贾?，將在比較膿毒癥早期液體策略和早期血管升壓藥策略時(shí)開始考慮這一思路。綜上所述，去甲腎上腺素已被發(fā)現(xiàn)對(duì)膿毒癥和心功能不全患者是安全有效的，仍然是感染性休克和心力衰竭患者的一線血管升壓劑。

 血管升壓素 / 抗利尿激素：升壓素被推薦作為感染性休克的二線加壓藥，但沒有推薦用于急性心力衰竭或心源性休克。心力衰竭介導(dǎo)的腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活導(dǎo)致內(nèi)源性升壓素水平長期升高，升壓素拮抗劑已被用作心力衰竭的治療策略。相反，感染性休克表現(xiàn)出內(nèi)源性加壓素缺乏，尤其是在休克晚期。這些相互競爭的效應(yīng)可能會(huì)降低感染性休克和心力衰竭患者的加壓素的療效，因?yàn)樾牧λソ咧蓄A(yù)先存在的加壓素水平升高可能會(huì)減輕膿毒癥中加壓素的缺乏程度，從而降低加壓素替代治療的益處。加壓素激動(dòng)劑在HF中的應(yīng)用似乎受到病理生理學(xué)原理的困擾，但它在感染性休克中的作用超過了對(duì)這些理論上的關(guān)注。

 作為一種有效的血管收縮劑，加壓素對(duì)冠脈灌注的負(fù)面影響已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到了證實(shí)，這一點(diǎn)引起了人們的關(guān)注。此外，在感染性和心源性混合休克的患者中應(yīng)該謹(jǐn)慎，因?yàn)檠芗訅核赝ㄟ^激活V1受體介導(dǎo)的血管收縮顯著增加了后負(fù)荷，而沒有直接的變力作用(與NE不同)，從而進(jìn)一步降低了CO。然而，沒有數(shù)據(jù)表明使用加壓素治療的患者心臟損傷增加或CO減少。加壓素和敗血癥休克試驗(yàn)(VASST)比較了加壓素和加入現(xiàn)有血管活性藥物的去甲腎上腺素，發(fā)現(xiàn)加入加壓素降低了一組不太嚴(yán)重的膿毒癥患者的死亡率(去甲腎上腺素要求：5-14 mg/min)。對(duì)VASST試驗(yàn)中加壓素的心肺效應(yīng)(感染性休克中的加壓素與去甲腎上腺素比較)的特別分析顯示，與去甲腎上腺素相比，即使在CO最低的患者亞組中，加壓素也不會(huì)降低心臟指數(shù)。此外，與NE相比，加壓素與較低的心率有關(guān)。VASST試驗(yàn)排除了潛在的嚴(yán)重心力衰竭(紐約心臟協(xié)會(huì)[NYHA]III級(jí)或IV級(jí))患者，限制了迄今為止最大的加壓素研究得出的結(jié)論。值得注意的是，加壓素在內(nèi)臟血管系統(tǒng)的液體儲(chǔ)存庫中誘導(dǎo)了血管收縮，在心力衰竭患者中這一變化引起了人們的警惕，盡管沒有證據(jù)支持這一擔(dān)憂。綜上所述，考慮到缺乏不良反應(yīng)和與NE聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的療效的人類數(shù)據(jù)，后葉加壓素應(yīng)該仍然是合并HF的膿毒癥患者添加到NE中的首選藥物。

  腎上腺素：在低證據(jù)質(zhì)量的感染性休克治療中，腎上腺素被推薦為補(bǔ)充去甲腎上腺素的二線加壓藥。雖然腎上腺素用于感染性休克，但它在急性心力衰竭的低輸出量狀態(tài)下的有效性一直存在爭議。腎上腺素通過β-1介導(dǎo)的肌力作用增加SV、EF和CO，這對(duì)心力衰竭患者來說都是理想的。腎上腺素在感染性休克中與去甲腎上腺素有可比性，但對(duì)代謝和內(nèi)臟的不良影響與去甲腎上腺素不同。

  在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，Sato等人發(fā)現(xiàn)在感染性休克中使用腎上腺素會(huì)增加心律失常和死亡率(死亡率HR：4.79；95%CI：2.12-10.82；P<0.001)。在一項(xiàng)對(duì)需要NE或腎上腺素使用的ICU患者的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和循環(huán)衰竭患者的平均動(dòng)脈壓(MAP)達(dá)到目標(biāo)的時(shí)間或死亡率沒有差異。然而，腎上腺素會(huì)產(chǎn)生更多的代謝副作用和心動(dòng)過速。Levy等人比較了腎上腺素和去甲腎上腺素加多巴酚丁胺治療非心肌梗死引起的心源性休克(90%的患者有心力衰竭病史)，發(fā)現(xiàn)在整體血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(如心臟指數(shù)、MAP)方面有類似的增加。與去甲腎上腺素/多巴酚丁胺相比，腎上腺素加快心率，增加心律失常、高乳酸和胃粘膜灌注不足的發(fā)生。最近在急性心肌梗死所致心源性休克患者中進(jìn)行的腎上腺素與去甲腎上腺素對(duì)比試驗(yàn)觀察到腎上腺素組有更多頑固性休克，導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止(37%比7%；P=0.008)。腎上腺素使心率、心臟做功和乳酸酸中毒顯著增加，而去甲腎上腺素保持不變。

 腎上腺素引起的乳酸升高通常被認(rèn)為是一種不良事件；然而，對(duì)乳酸有更細(xì)微的認(rèn)識(shí)是有必要的。腎上腺素產(chǎn)生的乳酸來自β-2受體對(duì)有氧糖酵解的誘導(dǎo)，而不完全來自缺氧。外源性乳酸被證明可以增加急性失代償?shù)腍FrEF中的CO。此外，腎上腺素后乳酸的升高預(yù)示著感染性休克更好的預(yù)后。乳酸可能不是腎上腺素的完全負(fù)面結(jié)果，未來的研究應(yīng)該基于初始乳酸水平來研究腎上腺素的益處。

 綜上所述，有限的數(shù)據(jù)支持腎上腺素在合并心衰的膿毒癥和感染性休克中的應(yīng)用。腎上腺素在處理心源性休克狀態(tài)時(shí)已經(jīng)顯示出與其他藥物相比沒有血流動(dòng)力學(xué)益處的致心律失常副作用，如果可能的話，在治療合并心衰的膿毒癥時(shí)應(yīng)避免使用腎上腺素。

 多巴胺：與其他血管增壓劑相比，多巴胺被推薦作為感染性休克的最后一種血管增壓劑，因?yàn)樗l(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)更高。多巴胺的正性肌力和血管加壓作用使其成為血流動(dòng)力學(xué)治療的理想藥物；然而，有證據(jù)表明，在合并心衰的膿毒癥患者中使用多巴胺會(huì)產(chǎn)生不利的心臟影響。De Backer等人得出結(jié)論，與去甲腎上腺素相比，感染性休克時(shí)多巴胺與更高的死亡率和更多的心律失常有關(guān)。如前所述，在SOAP試驗(yàn)和非特異性休克、敗血癥和心源性休克的薈萃分析中，多巴胺低于NE。這些不良結(jié)果的機(jī)制可能歸因于與NE相比，多巴胺增加心率和心律失常，特別是心房顫動(dòng)(AF)的發(fā)生率更高。在SOAP II試驗(yàn)中，敗血癥或低血容量性休克的死亡率沒有增加，這表明了特定的有害心臟效應(yīng)。患有嚴(yán)重心力衰竭的患者在膿毒癥期間發(fā)生心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)增加，這進(jìn)一步指導(dǎo)了非多巴胺的血管加壓劑的選擇。

多巴胺已經(jīng)在平均EFs為30%到35%的急性心力衰竭患者中進(jìn)行了前瞻性評(píng)估，這些試驗(yàn)沒有顯示多巴胺增加心臟不良反應(yīng)，但將這些數(shù)據(jù)外推到敗血癥心力衰竭患者時(shí)的主要限制是這些試驗(yàn)中使用的劑量為5 mg/kg/min。SOAP II試驗(yàn)中的劑量代表膿毒癥/感染性休克的多巴胺劑量，在最初的7天內(nèi)大約在12到16 mg/kg/min之間?？紤]到多巴胺劑量對(duì)靶向受體譜有很大影響，觀察到更高劑量的多巴胺的不良反應(yīng)(特別是心律失常)可能會(huì)限制急性心力衰竭試驗(yàn)的安全性。此外，Mebazaa等人觀察到，在用于急性心力衰竭的血管活性藥物中，多巴胺與死亡率的相關(guān)性最高，主要是因?yàn)檩^高的住院死亡率。值得注意的是，最近對(duì)患有心臟功能障礙的危重患者進(jìn)行的多巴胺薈萃分析發(fā)現(xiàn)，多巴胺不影響死亡率；然而，納入的試驗(yàn)劑量在2至10 mg/kg/min范圍內(nèi)，大多數(shù)低于5 mg/kg/min。綜上所述，有關(guān)多巴胺治療膿毒癥合并HF的數(shù)據(jù)是有限的，對(duì)不良結(jié)局有明顯的劑量依賴效應(yīng)，提示在感染性休克中使用更高的劑量會(huì)產(chǎn)生更大的不良反應(yīng)。由于膿毒癥和心源性休克的不良反應(yīng)，對(duì)急性心力衰竭的危害，以及對(duì)合并心功能不全的危重患者缺乏益處，因此，對(duì)于既有心力衰竭的膿毒癥患者，一般應(yīng)避免使用多巴胺。

多巴酚丁胺：多巴酚丁胺被推薦用于治療持續(xù)性低血壓，盡管膿毒癥患者有液體和血管增壓劑，歷史上在EGDTs中將ScvO2改善到>70%。多巴酚丁胺也用于重度心力衰竭以支持低CO患者。這些應(yīng)用源于其強(qiáng)大的肌力作用，增加氧輸送，MAP和CO。盡管多巴酚丁胺有一種誘人的機(jī)制，但在很大程度上并沒有改善膿毒癥患者的氧合和預(yù)后，但最近的一些研究表明它是有好處的。佐藤等人反對(duì)使用多巴酚丁胺，認(rèn)為多巴酚丁胺在感染性休克中具有較高的死亡率和房顫發(fā)生率。Hernandez等人發(fā)現(xiàn)，盡管HR、CO和EF增加，多巴酚丁胺仍不能改善感染性休克的灌注參數(shù)。Hayes等人發(fā)現(xiàn)，在危重患者(72%的膿毒癥/感染性休克)中，多巴酚丁胺沒有改善心臟指數(shù)或氧合狀態(tài)，相關(guān)的多巴酚丁胺增加了住院死亡率(54%比34%；P=0.04)。此外，與單獨(dú)使用NE相比，基于心臟指數(shù)的NE和根據(jù)需要使用多巴酚丁胺并不能改善感染性休克患者的生存率或預(yù)后?？紤]到與HF相關(guān)的結(jié)果，對(duì)急性失代償性心衰患者比較多巴酚丁胺和人腦利鈉肽的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與多巴酚丁胺相比，存活率較低(OR：0.48；95%CI：0.36-0.63；P<0.001)，再住院率較高(OR：0.52；95%CI：0.36-0.73；P<0.001)。

為了支持多巴酚丁胺，最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素加多巴酚丁胺與降低28天死亡率(累積排名[SUCRA]下最高為85.9%，與去甲腎上腺素加腎上腺素[74.6%]、腎上腺素[72.5%]、加壓素[66.1%]和去甲腎上腺素[59.8%]相比)有關(guān)，尤其是在低CO膿毒癥患者中。SUCRA將干預(yù)措施與假設(shè)的結(jié)果最佳干預(yù)措施進(jìn)行比較，百分比越高，干預(yù)措施就越接近假設(shè)的最佳干預(yù)措施。SUCRA排名方法可能受到臨床醫(yī)生偏好/熟悉程度和需要謹(jǐn)慎解讀的數(shù)據(jù)質(zhì)量可變水平的影響。盡管缺乏明確的預(yù)后數(shù)據(jù)，但與無HF的膿毒癥患者相比，合并HF的膿毒癥患者使用多巴酚丁胺的次數(shù)更多，目前尚不清楚多巴酚丁胺是否對(duì)合并HF患者的預(yù)后有特定影響。

綜上所述，盡管多巴酚丁胺是一種治療感染性心衰患者持續(xù)性低血壓的直觀選擇，但證據(jù)并未顯示出明顯的臨床益處。大量證據(jù)支持多巴酚丁胺對(duì)預(yù)后的負(fù)面或中性影響。最近的數(shù)據(jù)表明多巴酚丁胺與去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥/感染性休克和低CO患者。多巴酚丁胺可以被認(rèn)為是NE的二線血管活性藥物，作為NE治療膿毒癥的輔助藥物，合并HF表現(xiàn)為CO降低(即嚴(yán)重的HFrEF)，但不應(yīng)常規(guī)用于HFpEF。

 米力農(nóng)：米力農(nóng)的變力作用經(jīng)常被用來改善重度HF患者的CO，但是，米力農(nóng)比多巴酚丁胺引起更大的血管舒張作用，這使得它在膿毒癥中不太可能成為一種選擇。事實(shí)上，在米力農(nóng)治療膿毒癥的試驗(yàn)中，在米力農(nóng)輸注期間需要增加NE和腎上腺素來對(duì)抗血管擴(kuò)張。與多巴酚丁胺相比，米力農(nóng)與重癥心衰患者靜脈氧合的相關(guān)性更好，但一項(xiàng)針對(duì)急性心力衰竭的前瞻性臨床試驗(yàn)顯示，米力農(nóng)可加重低血壓，增加心律失常，并可能增加死亡率。有趣的是，與腎上腺素和多巴酚丁胺不同，佐藤等人報(bào)道米力農(nóng)與感染性休克死亡率的增加無關(guān)(HR：0.885；95%CI：0.44-1.79；P=0.734)。然而，米力農(nóng)的房顫發(fā)生率增加類似腎上腺素和多巴酚丁胺。米力農(nóng)與β-受體阻滯劑(BBs)聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥通過避免多巴酚丁胺來對(duì)抗兒茶酚胺引起的心肌抑制時(shí)，沒有不良影響并可能增強(qiáng)心功能。與多巴酚丁胺不同，磷酸二酯酶抑制劑的療效不會(huì)因伴發(fā)的BBs而改變，但在慢性β-受體阻滯（BB）治療的患者中，米力農(nóng)優(yōu)先于多巴酚丁胺的具體應(yīng)用尚未確立。

  綜上所述，米力農(nóng)對(duì)合并急性心力衰竭膿毒癥患者的降壓作用和無效提示它不應(yīng)該在急性復(fù)蘇期使用，但如果擔(dān)心兒茶酚胺毒性和多巴酚丁胺療效降低(如伴發(fā)BB)，在穩(wěn)定后可以謹(jǐn)慎使用。