翻譯：吳承浩  編輯：刁孟元

在2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）危重患者中，COVID-19在某種程度上破壞了機(jī)體的氧合功能，這使得傳統(tǒng)支持治療效果不佳，需要升級為體外膜氧合(ECMO)支持。長期維持ECMO運轉(zhuǎn)需要一種平衡的抗凝策略，以通過防止血栓沉積和避免過度抗凝導(dǎo)致的出血來維持ECMO運轉(zhuǎn)——這對繼發(fā)于由固有的高凝狀態(tài)的COVID-19來說是一項復(fù)雜的任務(wù)。

比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑藥物，在ECMO療程中具有潛在的優(yōu)勢，包括它能夠通過直接附著和抑制循環(huán)和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶發(fā)揮作用。本文報道了一例成功應(yīng)用比伐盧定抗凝策略，即超說明書連續(xù)輸注比伐盧定治療需要VV-ECMO 的因COVID-19引起的嚴(yán)重低氧和高碳呼吸衰竭。重要的是，在藥代動力學(xué)穩(wěn)定的情況下快速達(dá)到抗凝治療強(qiáng)度，且患者在27天ECMO療程中不需要任何其他干預(yù)。在COVID-19患者使用ECMO維持期間，比伐盧定可以作為維持全身系統(tǒng)性抗凝的一種潛在的選擇，并以某種程度減少潛在病理生理狀態(tài)的血栓形成前特性。

2019年，一種名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)的新型冠狀病毒被確定為2019年冠狀病毒病(COVID-19)的病因。嚴(yán)重COVID-19的病例所導(dǎo)致頑固性低氧血癥，這是傳統(tǒng)呼吸機(jī)治療所不能解決的，需要為慎重篩選的病人提供體外膜氧合(ECMO)治療。鑒于COVID-19癥狀持續(xù)時間較長，在此期間保持膜肺及管路功能的完整性需要一種精細(xì)的抗凝策略，以平衡預(yù)防血栓沉積的抗凝需求和避免出血。COVID-19患者常繼發(fā)變現(xiàn)為固有高凝狀態(tài)，實現(xiàn)這種協(xié)調(diào)是復(fù)雜的，會增加靜脈和動脈血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險。

在ECMO中最經(jīng)典的是使用普通肝素，因為它起效迅速，效用廣泛，以及可用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)。然而，肝素有其固有的局限性，易導(dǎo)致劑量敏感性的持續(xù)波動和肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)。直接凝血酶抑制劑（比伐盧定是其中的一種）能夠短暫的抑制凝血酶，以減輕纖維蛋白原裂解為其活性形式。其次，它們可以通過直接附著和抑制循環(huán)和纖維蛋白結(jié)合凝血酶來發(fā)揮這種作用，因此在ECMO中具有潛在的優(yōu)勢。此外比伐盧定由于在很大程度上不依賴于器官清除而具有可靠的藥代動力學(xué)。隨著一些研究報告了比伐盧定能良好地平衡血栓形成和出血，越來越多的證據(jù)表明在ECOM期間使用比伐盧定的安全性。

 Case Report

一名65歲女性，既往史中有高血壓和高脂血癥，PCR檢測證實為COVID-19，因低氧和高碳酸呼吸衰竭入院。在外院住院期間，她最初接受無創(chuàng)通氣治療。由于進(jìn)展性低氧血癥，她于住院第2天插管，并發(fā)嚴(yán)重皮下氣腫和縱隔氣腫，考慮氣道損傷。她被轉(zhuǎn)到筆者所在醫(yī)院，考慮進(jìn)行ECMO治療。圖1總結(jié)了重要的臨床事件。

初始動脈血氣顯示二氧化碳分壓正常，但氧合指數(shù)為76?？紤]到低氧血癥的程度（動脈氧分壓48-76），支氣管鏡下試圖證實可疑氣管撕裂的嘗試失??；呼吸順應(yīng)性差，氣道壓力升高（持續(xù)控制通氣，潮氣量260毫升，氣道峰值壓力40，呼氣末正壓14）；同時出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定，患者接受0.05μg/kg/min的去甲腎上腺素?？紤]到這些發(fā)現(xiàn)和經(jīng)胸超聲心動圖確認(rèn)雙心室功能正常，在住院第三天通過右股靜脈（25-Fr）和右頸內(nèi)靜脈（17-Fr）行VV-ECMO。在ECMO過程中，ECMO血流維持在4-4.25L/min之間。隨后的支氣管鏡檢查顯示沒有氣管損傷。在體外支持下，隨著氣道壓力（峰值、平臺壓和驅(qū)動壓力）的降低，她的皮下氣腫在之后的72小時內(nèi)有了明顯改善。根據(jù)筆者所在醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)ECMO啟動方案，在插管前立即給予初始劑量為100U/kg的普通肝素。在ECMO過程中的后續(xù)抗凝治療包括持續(xù)輸注比伐盧定，以維持目標(biāo)活化部分凝血活酶時間（aPTT）60-80秒。在她的大部分ECMO過程中，aPTT維持在73到75秒之間（見圖1）。表1提供了ECMO啟動時的相關(guān)血液學(xué)實驗室參數(shù)。在治療性aPTT水平下，比伐盧定的劑量范圍在0.15至0.25 mg/kg/h之間。她在給藥過程中有2個穩(wěn)定期，ECMO療程的第一階段需要劑量為0.25mg/kg/h，第二階段在診斷為腸球菌菌血癥后，需要的劑量為0.16 mg/kg/h以維持相同的aPTT水平。在住院第五天，增加劑量為81mg/d的阿司匹林。

在住院第18天，ECMO療程中并發(fā)腸球菌菌血癥。在住院第25天進(jìn)行了氣管造口術(shù)，隨后在住院第30天時撤離ECMO，停止靜脈滴注比伐盧定，每天3次皮下注射肝素5000u預(yù)防深靜脈血栓形成。病人在住院第32天并發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎。直到住院第35天病人都需要機(jī)械通氣。病人的氣管切開在住院第37天拔管，沒有進(jìn)一步的并發(fā)癥。她接受了康復(fù)治療，并在住院第46天以無需吸氧的狀態(tài)出院回家。

重要的是，沒有發(fā)現(xiàn)血栓或栓塞并發(fā)癥的證據(jù)，包括拔管后四肢的多普勒超聲均為陰性，腎肝功能正常，無神經(jīng)功能缺損。其次，氧合器壓力delta保持穩(wěn)定，血漿游離血紅蛋白在10.9至13.4毫克/分升（正常范圍為0.0-15.2毫克/分升）。此外，在治療過程中膜肺功能良好，氧合器或泵頭沒有發(fā)生故障，也沒有證據(jù)表明氧合器性能下降。

討論

COVID-19干擾凝血功能，使機(jī)體處于固有的高凝狀態(tài)；實驗室檢查參數(shù)的紊亂（D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、凝血酶原時間和aPTT的升高）；動靜脈血栓栓塞疾病，尤其要注意的是關(guān)于微血栓的報告，這可能導(dǎo)致或加重低氧性呼吸衰竭。與COVID-19的作用疊加的是體外循環(huán)固有的血栓形成前性質(zhì)，由接觸相激活觸發(fā)，在炎癥期間增強(qiáng)，這就需要全身給藥抗凝。最近報告指出， aPTT延長的發(fā)生率增加，這些病例中的大多數(shù)，狼瘡抗凝物陽性。不過，這與出血傾向無關(guān)，事實上狼瘡抗凝物可能偏向于血栓形成傾向，從而提示aPTT延長不能作為COVID-19患者抗凝治療的禁忌?？紤]到這些因素，一些已經(jīng)發(fā)表的推薦中，建議靶向抗凝強(qiáng)度高于經(jīng)典的抗凝強(qiáng)度，同時抗血小板藥物對患有COVID-19的ECMO患者有潛在益處。

據(jù)筆者所知，這是首次報道在COVID-19的背景下的ECMO應(yīng)用期間，使用直接凝血酶抑制劑維持抗凝的病例。在COVID-19的背景下，關(guān)于ECMO的已發(fā)表的證據(jù)仍然相對缺乏，在這一人群中完全沒有抗凝治療的報告。筆者的研究中心于2017年將比伐盧定作為成人和兒童ECMO的一線抗凝劑。因此，鑒于COVID-19的凝血酶原性質(zhì)，對本文所述患者使用比伐盧定并不是一種新的選擇策略。值得指出的是，肝素并不是該患者的禁忌，在ECMO開始時，肝素用于快速獲得治療性抗凝是筆者所在醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)做法，除使用禁忌癥外（由于局部儲存的比伐盧定快速蛋白水解導(dǎo)致絕對或相對停滯，由于aPTT基線可能虛假升高而出現(xiàn)抗磷脂綜合征，以及過敏/不耐受），所有患者隨后過渡到比伐盧定進(jìn)行維持。

使用比伐盧定的一個潛在障礙是抗凝監(jiān)測，已經(jīng)提到的各種實驗室檢測，包括激活凝血時間、ecarin凝血時間、顯色抗因子IIa分析和aPTT（最可靠的經(jīng)驗是使用aPTT），雖然不常見，但比伐盧定耐藥被認(rèn)為是繼發(fā)于因子VIII或纖維蛋白原升高的疾病，有報道稱，如果擔(dān)心aPTT不準(zhǔn)確，建議使用替代檢測方法（ecarin凝血時間或顯色抗因子IIa）。在筆者的中心，劑量調(diào)整依賴于源自ECMO患者的算法，該算法根據(jù)估計的肌酐清除率和aPTT監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整。本文所述患者，使用了60-80秒的較高的aPTT靶點，這與非COVID-19型VV-ECMO患者有顯著不同（作者中心的典型靶點是VV-ECMO患者40-60秒，V-A ECMO患者60-80秒）。D-二聚體的顯著升高1584ng/mL，與COVID-19的血栓并發(fā)癥有關(guān)，這更加使得我們選擇用較高的aPTT靶點。此外，一旦證明有適當(dāng)?shù)闹寡涂鼓褪苄?，為了減少血小板活化就可根據(jù)經(jīng)驗加入低劑量阿司匹林。加入使用阿司匹林對臨床的影響尚不清楚。

ECMO通路是由異體材料構(gòu)成的復(fù)雜管道系統(tǒng)，通常涂有抗凝劑（肝素），并包括一個具有大表面積的膜式氧合器。普通肝素因其起效快，應(yīng)用廣泛，以及與魚精蛋白逆轉(zhuǎn)作用的能力而成為ECMO支持患者持續(xù)抗凝治療的主要藥物。然而，肝素有其固有的局限性，包括需要通過輔助因子抗凝血酶III來介導(dǎo)其作用，不可預(yù)測的藥代動力學(xué)需要頻繁的劑量調(diào)整，以及肝素的高抗原性可能觸發(fā)HIT。COVID-19可加重抗凝血酶III水平降低引起的肝素敏感性變化。

與肝素相比，直接凝血酶抑制劑具有許多藥代動力學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢。比伐盧定是直接凝血酶抑制劑藥物的一種，已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的成人患者的短期使用(術(shù)后4小時)。它是一種半合成的凝血酶二價抑制劑，可產(chǎn)生短暫的凝血酶抑制作用。在纖維蛋白原裂解為其活性形式的末端步驟中的短暫的凝血酶抑制作用，奠定了比伐盧定在中斷一個在急性炎癥狀態(tài)下紊亂的重要體液調(diào)節(jié)過程的潛在作用。由于其在很大程度上不依賴于器官的代謝，在腎功能正常的病人中比伐盧定的半衰期很短，只有25分鐘。與肝素相比，該藥物報道的其他的好處包括抑制循環(huán)和凝血酶結(jié)合的能力，以及與HIT無關(guān)。

膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征，包括COVID-19，以大量凝血酶生產(chǎn)而導(dǎo)致促凝狀態(tài)為特征。除了凝血酶對內(nèi)皮屏障的直接作用外，隨后纖維蛋白原裂解成纖維蛋白導(dǎo)致彌漫性肺泡和間質(zhì)纖維蛋白沉積，從而形成微血栓。先天免疫系統(tǒng)和血小板之間的重要相互作用發(fā)生在內(nèi)皮損傷的部位，其機(jī)制被凝血酶的作用上調(diào)。這一機(jī)制的描述強(qiáng)調(diào)了直接凝血酶抑制劑在患有COVID-19的ECMO患者中的另一個潛在的臨床優(yōu)勢。

在過去的十年里，越來越多的證據(jù)證實了比伐盧定在機(jī)械循環(huán)支持中的安全性，新的數(shù)據(jù)顯示血栓形成和出血之間有著更好的平衡。Ranucci等人發(fā)現(xiàn)，在一組心臟手術(shù)后VA-ECMO患者中，以比伐盧定為基礎(chǔ)的抗凝劑降低了aPTT變異、失血量和輸血需求。Pieri等人在5例VV-ECMO和5例VA-ECMO患者中再次發(fā)現(xiàn)，比伐盧定降低了劑量調(diào)整要求和治療性超aPTT的發(fā)生率。在對32例ECMO患兒的回顧性研究中，Hamzah等人報道了使用比伐盧定抗凝治療的患者出血事件減少。重要的是，在這項研究中發(fā)現(xiàn)比伐盧定盡管藥物采購成本較高，但更具成本效益。在44例休克患者（92%VA-ECMO）隊列中，Berei等人在血栓性事件或死亡率方面沒有發(fā)現(xiàn)差異，但建議比伐盧定作為肝素方案的可行替代方案。

本文中描述的因COVID-19使用ECMO患者，用比伐盧定抗凝，在aPTT中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，對劑量調(diào)整的要求很低。重要的是，在腸球菌菌血癥的環(huán)境中，僅通過單一的超治療性aPTT試驗維持，就可以快速、持續(xù)地達(dá)到抗凝強(qiáng)度。止血恰當(dāng)，無需輸血，病人成功地脫離ECMO，沒有血液系統(tǒng)并發(fā)癥。此外，沒有血栓，栓塞和循環(huán)并發(fā)癥也是令人鼓舞的。當(dāng)考慮到與COVID-19相關(guān)的額外血栓形成風(fēng)險時，這一點得到了印證。近年來，隨著越來越多的證據(jù)表明其安全性和優(yōu)越性，比伐盧定應(yīng)該考慮用于維持需要ECMO的COVID-19患者的抗凝。

總結(jié)

比伐盧定作為一種直接凝血酶抑制劑藥物，在ECMO療程中具有潛在優(yōu)勢，因為它能夠通過直接附著和抑制循環(huán)和纖維蛋白結(jié)合的凝血酶發(fā)揮其作用，并且由于其在很大程度上不依賴于器官的清除而具有可靠的藥代動力學(xué)。在本文報告的COVID-19陽性患者，連續(xù)輸注比伐盧定成功地治療了需要VV-ECMO的患者。該病例顯示抗凝血治療迅速，藥代動力學(xué)穩(wěn)定，劑量滴定相對容易。重要的是，在她27天的ECMO過程中，不需要任何包括氧合器更換或血栓清除的任何干預(yù)。在COVID-19流行期間，比伐盧定可以作為維持全身系統(tǒng)性抗凝的一種潛在的選擇，并以某種程度減少潛在病理生理狀態(tài)的血栓形成前特性。