如上所述，腸道微生物組的改變可通過病理生物的增殖、促進(jìn)失調(diào)的免疫反應(yīng)而易患敗血癥。腸道微生物群的變化不僅影響敗血癥發(fā)病前的預(yù)后：敗血癥發(fā)作后，正常腸道微生物組結(jié)構(gòu)的改變可能惡化并導(dǎo)致更糟糕的結(jié)果（圖1）。

     膿毒癥引起的腸道微生物群變化的機(jī)制尚不清楚?？股厥悄摱景Y相關(guān)微生物組改變的主要驅(qū)動(dòng)因素。然而，阿片類藥物、腸外營養(yǎng)和質(zhì)子泵抑制劑也有作用。顯然，這些干預(yù)措施的好處可能超過其有害微生物群的影響。了解危重病和相關(guān)干預(yù)措施對腸道菌群的影響是必要的，有助于研究限制這些不良影響。

     幾項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究已確定敗血癥腸道微生物多樣性降低與潛在致病菌（包括需氧革蘭氏陰性菌）相對豐度增加之間的關(guān)聯(lián)。最早對危重病人進(jìn)行微生物組學(xué)變化的研究表明，全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）患者的專性厭氧菌豐度較低，其腸道微生物群富含葡萄球菌和假單胞菌等潛在病原體。正如預(yù)期的那樣，這些患者中有相當(dāng)一部分正在接受抗生素治療，這混淆了敗血癥與觀察到的微生物組變化之間的關(guān)系。

     早期的研究依賴于基于培養(yǎng)的技術(shù)來測定微生物組分（表1）。隨著培養(yǎng)無關(guān)技術(shù)（包括16S核糖體RNA（rRNA）和下一代基因組測序）的日益廣泛應(yīng)用，最近的研究發(fā)現(xiàn)了大量難以培養(yǎng)的細(xì)菌共生體的微小變化，這些變化可能會影響敗血癥的預(yù)后。例如，糞桿菌，與減少腸道炎癥的途徑有關(guān)，通常在腸道微生物群中占據(jù)一個(gè)小的生態(tài)位，在敗血癥期間被消滅。糞桿菌和其他共生菌的消失使得醫(yī)院獲得的病原菌，如腸球菌，在敗血癥期間定植于腸道微生物群。反過來，腸道微生物群是耐多藥微生物的貯存庫。這些定植的病原體可能在敗血癥后期傳播并引起菌血癥。

      除了允許具有顯著致病潛力的生物體控制外，微生物組功能的改變使敗血癥發(fā)病前的有害變化惡化。目前還沒有研究跟蹤膿毒癥患者出院后的縱向微生物組變化，以確定這些微生物組變化持續(xù)多久。然而，通過最近幾周的住院試驗(yàn)，SCFA的持續(xù)性濃度至少降低了6周。

     膿毒癥通過多種機(jī)制影響終末器官的損傷，包括腸道微生物群結(jié)構(gòu)和功能的改變。在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，腸道微生物組源性SCFAs對膿毒癥小鼠急性腎損傷（AKI）具有保護(hù)作用，并且在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，一種特定的腸道微生物組分可以減輕肝損傷。令人著迷的是，腸道微生物群似乎不僅通過炎癥途徑間接影響譫妄，而且還通過腸道源性細(xì)菌的細(xì)菌移位到膿毒癥患者的大腦中。在膿毒癥致譫妄的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，膿毒癥小鼠的微生物群多樣性降低，神經(jīng)認(rèn)知損傷更嚴(yán)重，包括更多的癲癇發(fā)作，而FMT減輕了有害的神經(jīng)影響。腸道和肺部微生物群之間的關(guān)系已經(jīng)通過幾項(xiàng)重要的研究建立起來，但仍需要轉(zhuǎn)化為膿毒癥患者。在一項(xiàng)研究中，非肺膿毒癥小鼠的肺部微生物群富含腸道細(xì)菌，包括腸球菌，即使這些小鼠沒有臨床菌血癥或肺炎。重要的是，無論膿毒癥是通過腸穿刺模型還是通過全身注射脂多糖引起的，這都是正確的，這表明全身炎癥足以影響最終器官功能和微生物組分。

     在人類中，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者肺部微生物組中腸道細(xì)菌的豐度明顯高于健康對照組，這與全身炎癥的高標(biāo)記物相關(guān)。雖然不是敗血癥特有的，但造血干細(xì)胞受者腸道微生物群的變化導(dǎo)致肺部并發(fā)癥，在一名患者中，肺炎克雷伯菌的腸擴(kuò)張與肺炎克雷伯菌肺炎密切相關(guān)。對此，一個(gè)合理的解釋是“腸道淋巴理論”，根據(jù)該理論，腸道通透性增加導(dǎo)致細(xì)菌移位到淋巴管，最終通過胸腔導(dǎo)管進(jìn)入肺循環(huán)。盡管越來越多的證據(jù)表明，在非人類研究和膿毒癥以外的疾病中，腸道微生物組群影響終末器官損害，但只有一項(xiàng)針對人類的小型研究關(guān)注了腸道微生物組特征（包括多樣性降低和組分變化）是否與敗血癥（包括AKI和ARDS）的終末器官功能障礙相關(guān)，以及沒有發(fā)現(xiàn)對這些結(jié)果的影響。在敗血癥發(fā)病時(shí)，腸道微生物組分（包括較少的專性厭氧菌和豐富的腸球菌）與死亡率有關(guān)，而其他研究表明微生物組多樣性似乎與敗血癥的死亡率無關(guān)。在這些研究中，并不是所有的病人都有敗血癥，而且敗血癥病人并沒有作為一個(gè)子集進(jìn)行分析。需要進(jìn)一步的研究來專門跟蹤敗血癥的不良結(jié)果，以確定腸道微生物組的變化（包括成分和多樣性）對敗血癥結(jié)果的影響。

選擇性消化凈化、益生菌和合生元

     在過去的30年里，人們越來越關(guān)注腸道微生物群以改善危重病人的預(yù)后。一種與微生物組有關(guān)的預(yù)防耐多藥耐藥細(xì)菌敗血癥的方法涉及使用口服或腸外抗菌劑進(jìn)行“選擇性”口腔或消化道凈化，理論上對許多耐藥的醫(yī)療相關(guān)病原體具有活性。盡管一些數(shù)據(jù)并未顯示這些策略的顯著長期效果，但在停止治療后不久，由于擔(dān)心多藥耐藥菌的重新定植以及對微生物群中更具耐藥性的生物體的不期望選擇，限制了選擇性口腔和消化道去污的吸收。

       益生菌，即與潛在有益特性相關(guān)的細(xì)菌，可能是研究最多的基于微生物的干預(yù)措施，以預(yù)防敗血癥和改善敗血癥的結(jié)果。2017年對印度農(nóng)村4500多名健康新生兒進(jìn)行的一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，合生元（即益生菌與益生菌代謝所需的不易消化化合物相結(jié)合），在這種情況下，植物乳桿菌和低聚果糖可減少新生兒敗血癥或死亡40%。這些結(jié)果是否適用于營養(yǎng)缺乏較少的地區(qū)或高危嬰兒尚不確定。

      此外，具體益生菌種類和策略的影響，以確保益生菌定殖需要調(diào)查。與安慰劑相比，益生菌短雙歧桿菌作為預(yù)防措施對超過1000名極早產(chǎn)敗血癥高危嬰兒進(jìn)行的一項(xiàng)RCT并未顯示敗血癥發(fā)病率或死亡率降低。使用16S rRNA測序進(jìn)行的亞分析表明，益生菌給藥與微生物組分或α-多樣性無關(guān)，只有70%接受益生菌治療的嬰兒被短雙歧桿菌定殖，表明益生菌單獨(dú)給藥不足以達(dá)到定殖和隨后的有益效果。益生菌的作用也可能是特定的配方研究。因?yàn)榕浞讲煌@可能會降低益生菌功效的整體信號。對危重病人中益生菌的研究也顯示了相似的混合結(jié)果，但對危重病人預(yù)防感染用益生菌的薈萃分析表明，益生菌與減少感染和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎之間存在關(guān)聯(lián)。納入的試驗(yàn)在納入標(biāo)準(zhǔn)和使用的益生菌種類方面是異質(zhì)的，只有一個(gè)子集專門包括敗血癥患者。敗血癥患者同時(shí)使用廣譜抗生素可能會限制益生菌的定植和有益效果。

      以前的研究主要集中在含有乳酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌上，但其他幾個(gè)下一代益生菌在臨床前研究中似乎很有前途。例如，阿克曼西婭與小鼠敗血癥存活率的增加有關(guān)；在另一項(xiàng)研究中，阿克曼西婭指導(dǎo)T細(xì)胞分化，提供了阿克曼西婭可能改善敗血癥結(jié)局的一種機(jī)制。益生菌“聯(lián)合體”，即益生菌群，理論上可以制造出特定的協(xié)同效應(yīng)。例如，一個(gè)益生菌聯(lián)合體降解氨芐西林，減少抗生素治療小鼠體內(nèi)萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的定植；這可能會減少隨后的VRE菌血癥。在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為膿毒癥患者或有感染風(fēng)險(xiǎn)的患者的益生菌之前，需要更多的機(jī)制研究來確定特定的下一代益生菌種類和聯(lián)合體的影響。

糞便微生物群移植

      雖然益生菌和合生元只含有一種或少量的細(xì)菌種類，但FMT可能允許整個(gè)供體腸道微生物群在受體中定植。因此，F(xiàn)MT可能通過多種機(jī)制（包括SCFA的產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)）實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)有力的微生物組重建并影響膿毒癥的結(jié)局。有5例非CDI敗血癥的FMT病例報(bào)告（表2）。這些報(bào)告的質(zhì)量各不相同，因?yàn)橛行﹫?bào)告沒有具體說明膿毒癥的可疑原因。在接受FMT治療前，這些患者因長期入住ICU而出現(xiàn)并發(fā)癥，包括菌血癥、多藥耐藥菌感染、呼吸衰竭和器官功能障礙。值得注意的是，盡管在FMT之前的幾周內(nèi)沒有明確的感染，但許多病例的血液動(dòng)力學(xué)損害時(shí)間延長。這可能表明與敗血癥相關(guān)的長期免疫失調(diào)狀態(tài)及其眾多后果。在五個(gè)病例中，有四個(gè)在時(shí)間上與器官功能的改善、膿毒癥的解決和存活有關(guān)。在FMT之前，存活的患者腸道微生物群以大量醫(yī)院相關(guān)致病菌為特征。FMT后，患者的微生物群與供便者相似，并有較高的共生菌豐度。在一個(gè)病例中，F(xiàn)MT與較低的全身促炎細(xì)胞因子水平相關(guān)，盡管FMT的直接影響仍不確定。

      雖然這些病例報(bào)告很有趣，但FMT治療膿毒癥顯然是初步的。確定哪些患者可能受益并影響以患者為中心的結(jié)果的研究可以為其在膿毒癥的更廣泛應(yīng)用提供信息。此外，最近的多份關(guān)于通過FMT獲得的大腸桿菌感染的報(bào)告，包括一些導(dǎo)致死亡的報(bào)告，強(qiáng)調(diào)了對捐贈(zèng)者進(jìn)行仔細(xì)篩選的必要性，尤其是在有重大醫(yī)學(xué)共病的患者中。 

     腸道微生物群破壞似乎是敗血癥和隨后器官功能障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素。腸道微生物群通過多種途徑影響宿主對膿毒癥的易感性和反應(yīng)。具體地說，較少的有益類群允許病理菌定植和改變宿主免疫反應(yīng)和SCFA的產(chǎn)生。新生兒腸道微生物群異常發(fā)育與敗血癥風(fēng)險(xiǎn)之間的直接聯(lián)系已被證實(shí)。然而，腸道微生物群與敗血癥之間的關(guān)系還有幾個(gè)方面需要進(jìn)一步研究（表3）。在成人中，有證據(jù)表明腸道微生物組改變與敗血癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性；然而，潛在的混雜因素需要進(jìn)一步調(diào)查。一旦敗血癥發(fā)展，腸道微生物群似乎會影響包括ARDS和譫妄在內(nèi)的終末器官功能障礙，盡管其機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，在敗血癥發(fā)作前或敗血癥過程中改變腸道微生物組群（包括FMT）的策略可能對選擇的微生物群結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生重大變化的患者有利。在膿毒癥進(jìn)一步攝取FMT之前，需要進(jìn)一步研究幾個(gè)因素，包括病人的選擇、時(shí)機(jī)和最佳給藥途徑。希望通過對腸道微生物群與膿毒癥相互作用機(jī)制的深入研究，能夠開發(fā)出新的基于微生物組的治療方法，以減輕膿毒癥的發(fā)病率和死亡率。