翻譯：林華鵬  編輯：未亞平

     膿毒癥是一種對(duì)感染的免疫反應(yīng)失調(diào)，最終會(huì)導(dǎo)致終末器官損害和死亡可能，是一種重要的公共衛(wèi)生威脅。美國(guó)每年有170萬(wàn)病人感染敗血癥，死亡率高達(dá)50%。盡管膿毒癥的發(fā)病率、死亡率都很高，但對(duì)膿毒癥的治療卻仍然研究不足。幾十年來(lái)，抗生素和支持性治療的主導(dǎo)地位并沒(méi)有明顯改變。

     腸道微生物群調(diào)節(jié)膿毒癥的多種反應(yīng)，是膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)。正常腸道微生物群結(jié)構(gòu)和功能的喪失與艱難梭菌感染（CDI）、炎癥性腸病和肥胖等疾病有關(guān)。雖然膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是多因素的，而且還不完全清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物群的破壞易導(dǎo)致敗血癥，并對(duì)膿毒癥的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。在這篇綜述中，我們強(qiáng)調(diào)了這一證據(jù)，回顧了糞便菌群移植（FMT）在敗血癥中的應(yīng)用，并概述了闡明腸道微生物組在敗血癥中作用的研究重點(diǎn)。盡管對(duì)腸道微生物組群與敗血癥之間關(guān)系的研究一直在增加，但方法和結(jié)果指標(biāo)的差異使得不同研究之間的比較變得困難。表1概述了用于解釋微生物組研究的重要術(shù)語(yǔ)和本綜述中使用的關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)。

      盡管子宮內(nèi)被認(rèn)為是無(wú)菌的，新生兒的腸道在出生時(shí)就被定殖了細(xì)菌。在生命的最初幾周，獲得系統(tǒng)發(fā)育多樣性，尤其是專性厭氧菌，可以防止病原體定植。一項(xiàng)2019年對(duì)200多名早產(chǎn)兒進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，新生兒腸道微生物群的細(xì)菌多樣性和厭氧菌定植的增加可預(yù)防敗血癥。重要的是，在沒(méi)有厭氧菌的情況下，占優(yōu)勢(shì)的細(xì)菌種類，包括葡萄球菌屬和大腸桿菌屬，是那些能夠轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致菌血癥的細(xì)菌。關(guān)于腸道微生物組群的變化使成人易患敗血癥的研究較少，但一項(xiàng)早期研究表明腸道微生物組群定植和轉(zhuǎn)位在術(shù)后敗血癥中的致病作用。

     很少有研究前瞻性地跟蹤膿毒癥發(fā)病前腸道微生物群的變化，迄今為止，這些研究都只是作為會(huì)議摘要發(fā)表的。然而，這些初步研究表明，腸道菌群多樣性低、致病性革蘭氏陰性菌和腸球菌相對(duì)豐度高的患者患敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。其他研究表明造血干細(xì)胞移植受者的菌血癥和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者感染的危險(xiǎn)因素相似。

      最近兩項(xiàng)大型流行病學(xué)研究提供了間接證據(jù)，證明腸道微生物群的破壞是敗血癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。盡管這兩項(xiàng)研究都沒(méi)有明確描述被納入患者的腸道微生物組，但他們檢查了CDI和廣譜抗生素對(duì)膿毒癥發(fā)展的影響。因?yàn)镃DI和廣譜抗生素與腸道菌群破壞密切相關(guān)，所以CDI患者或接受廣譜抗生素治療的患者應(yīng)比未接受CDI治療的患者有更嚴(yán)重的腸道菌群破壞。第一項(xiàng)是2015年對(duì)超過(guò)10000名醫(yī)療保險(xiǎn)接受者進(jìn)行的研究，研究了CDI發(fā)作后的敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。在這個(gè)隊(duì)列中，患者在因CDI住院后比因非CDI感染原因住院后發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥的可能性高70%。第二項(xiàng)研究觀察了超過(guò)1200萬(wàn)名患者在接受不同種類抗生素后發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Y的風(fēng)險(xiǎn)。與未接受抗生素治療的患者相比，接受與CDI相關(guān)的抗生素（如第三代和第四代頭孢菌素類、碳青霉烯類和氟喹諾酮類）的患者因嚴(yán)重?cái)⊙Y或敗血癥性休克再次入院的幾率高出65%。在接受與CDI相關(guān)性較小的抗生素（如第一代和第二代頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類）的患者中，這種相關(guān)性減弱。因此，這些研究表明腸道微生物群的破壞與隨后的敗血癥發(fā)展之間有著密切的關(guān)系。雖然這種相關(guān)性可能很強(qiáng)，但這些微生物組改變影響敗血癥風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，以及這種風(fēng)險(xiǎn)的潛在混雜因素，在這些研究中沒(méi)有得到評(píng)估，需要澄清。

      除了易患敗血癥外，腸道微生物多樣性的降低還調(diào)節(jié)了動(dòng)物模型中宿主對(duì)敗血癥的反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，從不同供應(yīng)商購(gòu)買的基因相同的小鼠具有不同的腸道微生物群落（即β-多樣性）和不同數(shù)量的多樣性（即α-多樣性）。當(dāng)遭受實(shí)驗(yàn)性腹腔膿毒癥時(shí)，α多樣性較大的小鼠比α多樣性較低的小鼠更有可能存活（47%比10%的7天存活率）。共同居住的小鼠能夠平衡組間α-和β-多樣性，從而改善先前更容易死亡的小鼠的敗血癥存活率。同樣，通過(guò)FMT給予敗血癥易感小鼠時(shí)，存活下來(lái)的小鼠腸道微生物群對(duì)膿毒癥具有保護(hù)作用。在一些敗血癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，包括甲型流感和肺炎球菌肺炎模型，也顯示了微生物組減少和多樣性喪失對(duì)死亡率的類似影響。腸道微生物群多樣性和敗血癥易感性之間的潛在機(jī)制聯(lián)系將在下一節(jié)討論。

     在敗血癥發(fā)作之前腸道微生物群的破壞是否會(huì)惡化人類的敗血癥結(jié)局，目前還不清楚。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究了在健康年輕男性靜脈注射脂多糖（LPS）前應(yīng)用廣譜抗生素對(duì)預(yù)后的影響。盡管隨機(jī)使用廣譜抗生素的受試者α-多樣性降低，幾種有益腸道細(xì)菌的豐度降低，但對(duì)敗血癥嚴(yán)重程度的替代標(biāo)志物（包括生命體征和纖溶）沒(méi)有影響。正如這項(xiàng)研究所顯示的，腸道微生物組的組成和多樣性不太可能解釋膿毒癥的所有臨床異質(zhì)性。

病理生物的選擇

      在存在保護(hù)性共生細(xì)菌的情況下，健康宿主腸道內(nèi)具有致病潛力的細(xì)菌（“病理生物”）可能無(wú)法增殖并導(dǎo)致疾病。保護(hù)性細(xì)菌類群的喪失允許病理生物增殖。在一項(xiàng)關(guān)鍵的早期研究中，當(dāng)小鼠暴露于結(jié)腸炎癥和抗生素時(shí)，腸道微生物群的特征是多藥耐藥（MDR）大腸桿菌致病性克隆的擴(kuò)張，并在全身擴(kuò)散。

     在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，老鼠被喂以高脂肪或正常脂肪的食物，給予廣譜抗生素，然后接受部分肝切除術(shù)。與正常飲食組相比，高脂飲食組小鼠腸道菌群α-多樣性降低，肝部分切除術(shù)后存活能力下降，MDR革蘭氏陰性菌增多。高脂飲食小鼠的死亡率更高，腸道細(xì)菌的傳播也更多，這表明即使原發(fā)性損傷很遙遠(yuǎn)，腸道微生物群多樣性的降低也會(huì)導(dǎo)致腸道易位。

免疫反應(yīng)改變

      微生物組對(duì)免疫發(fā)育的影響始于新生兒胃腸道的定植。無(wú)菌新生小鼠骨髓髓系前體細(xì)胞發(fā)育減少，脾臟髓系細(xì)胞減少，易感染大腸桿菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌和金黃色葡萄球菌敗血癥。腸道再定植可減少易導(dǎo)致敗血癥易感性增加的免疫功能紊亂。

      新生兒期腸道定植后，腸道微生物組分的差異直接導(dǎo)致了對(duì)敗血癥的不同免疫反應(yīng)。腸道微生物群α-多樣性增加的小鼠可提高膿毒癥的存活率，這是由一種獨(dú)特的免疫表型介導(dǎo)的，其特征是增加CD4+T細(xì)胞反應(yīng)。通過(guò)共宿提高小鼠體內(nèi)微生物群α-多樣性，不僅可以提高膿毒癥的存活率，而且可以改變對(duì)膿毒癥的免疫反應(yīng)。敗血癥存活的小鼠在暴露于與在腸道中定植的細(xì)菌相似的敗血癥中時(shí)，由于T細(xì)胞對(duì)這些特異性細(xì)菌抗原的反應(yīng)改善，其結(jié)果得到改善。除了影響T細(xì)胞反應(yīng)外，腸道微生物群還影響體液免疫：共生菌直接產(chǎn)生IgA，通過(guò)細(xì)菌同源性在隨后的敗血癥中起保護(hù)作用。這些研究表明腸道微生物群在“啟動(dòng)”免疫系統(tǒng)對(duì)膿毒癥作出反應(yīng)中起著作用。

     膿毒癥發(fā)作后，腸道菌群的變化以腸道菌群數(shù)量減少為特征，影響炎癥反應(yīng)。動(dòng)物研究表明，有關(guān)特定炎癥途徑的結(jié)果相互矛盾，反映了腸道微生物組與免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的復(fù)雜性。例如，在肺炎鏈球菌敗血癥的小鼠模型中，敗血癥發(fā)作前口服抗生素與肺部TNF-α（一種促炎細(xì)胞因子）水平較低有關(guān)，而其他人則顯示腸道微生物群耗竭對(duì)TNF-α的相反影響。盡管不同研究之間的特異性細(xì)胞因子表達(dá)存在差異，但在敗血癥發(fā)病前改變正常腸道菌群結(jié)構(gòu)的總體影響似乎是對(duì)膿毒癥更為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。

      細(xì)胞因子表達(dá)的差異可能是由于共生菌對(duì)特定免疫途徑的影響。一項(xiàng)對(duì)500名健康成人的研究表明，在體外微生物抗原刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞時(shí)，腸道微生物群落組成與細(xì)胞因子反應(yīng)之間存在相互作用。例如，作者發(fā)現(xiàn)共生菌影響細(xì)胞因子IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)白念珠菌感染的急性炎癥反應(yīng)。

     雖然重要的是，體外研究并不能完全復(fù)制人類敗血癥期間的情況。除了一些小的研究之外，關(guān)于腸道微生物群對(duì)膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的影響，幾乎沒(méi)有人類數(shù)據(jù)。一項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與實(shí)驗(yàn)性膿毒癥免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，而其他臨床膿毒癥的研究則顯示，腸道菌群的改變（以病理生物的增加為特征）與旺盛的免疫反應(yīng)之間存在聯(lián)系。鑒于免疫失調(diào)在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的重要性，腸道菌群在膿毒癥免疫反應(yīng)中的作用值得進(jìn)一步研究。

有益微生物產(chǎn)品產(chǎn)量減少

    腸道微生物群落的共生成員產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），它調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境的多種功能。例如，梭狀芽孢桿菌和糞桿菌產(chǎn)生丁酸SCFA，通過(guò)上調(diào)Foxp3（一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子）影響結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，并抑制組蛋白去乙酰化以減少NF-κB-調(diào)節(jié)的促炎性細(xì)胞因子，包括TNF-α和IL-6。

      SCFAs除了具有免疫作用外，對(duì)上皮細(xì)胞的功能也是至關(guān)重要的。由腸道共生雙歧桿菌產(chǎn)生的醋酸鹽通過(guò)對(duì)上皮細(xì)胞功能的影響來(lái)保護(hù)小鼠免受腸大腸桿菌易位的影響。丁酸鹽的上皮細(xì)胞代謝降低了組織中的氧濃度，從而穩(wěn)定了HIF-1，HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)著屏障功能的幾個(gè)重要基因。初步數(shù)據(jù)表明，低豐度的丁酸鹽生產(chǎn)菌可能是敗血癥發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而腸道膜通透性增加是一個(gè)合理的解釋，需要驗(yàn)證。例如，腸道通透性的血清標(biāo)志物升高，包括zonulin和FABP2，與主要革蘭氏陰性的腸道微生物組有關(guān)，但如果這些標(biāo)記物在敗血癥發(fā)病前升高并與微生物組破壞有關(guān)，則不得而知。 

未完待續(xù)......