編譯：未亞平

     在針對惡性腫瘤患者進行的31項各種研究設(shè)計的研究中，有544例患者接受了大劑量維生素C，大多數(shù)患者也接受了化療（補充表1和2）。高劑量維生素C的中位劑量為50 g / d（22.5–75 g / d），710 mg / kg / d（430–1,200 mg / d kg / d）或70 g / m [2] / d（50–90 g / m [2] / d），輸注速度為0.5–1 g / min。沒有DB-RCT，只有一個開放標(biāo)簽的RCT（OL-RCT）。在將高劑量維生素C組（50-80 mg / kg / d和化療）與非維生素C組（化療）進行比較的OL-RCT中，維生素C組每位患者的不良事件發(fā)生率在數(shù)值上略高于非維生素C組（每位患者2.5到2.4個不良事件）。所有惡性腫瘤治療研究后，有4例高鈉血癥，2例過敏反應(yīng)。2例急性草酸腎病，1例腎結(jié)石，1例腎衰竭，1例血糖儀錯誤。

      在針對其他疾病患者的31項研究中，有1765例患者接受了大劑量的維生素C，并報道了至少745種不良事件（補充表1和2）。高劑量維生素C的中位劑量為10 g / d（7.5-45 g / d）或320 mg / kg / d（260-480 mg / kg / d），輸注速度從靜脈推注7 g / d到連續(xù)24小時輸注1584 mg / kg / d不等。包括六個DB-RCT。其中，先前的心肌梗死患者的一項研究報告了高劑量維生素C組的672種不良事件和安慰劑組的709種不良事件。高劑量維生素C組（7 g / d，未報告輸注速度）的不良事件發(fā)生率在數(shù)值上低于安慰劑組（每位患者0.80對0.82不良事件）。一項針對健康志愿者的研究報告說，不良反應(yīng)的發(fā)生率更高高劑量維生素C組（10 g / d，未報告輸注速度）的發(fā)生率高于安慰劑組（每位患者0.33 vs 0.23不良事件），以及一項針對房顫患者的研究（維生素C 50 mg / kg在30分鐘，6小時內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率相同）。3例DB-RCT（心臟手術(shù)后1例，腦外傷患者1例，進行冠狀動脈造影的患者1例）均未受到傷害。在病例系列中，有4名G6PD缺乏癥患者接受了大劑量維生素C和3例溶血，其中1例彌漫性血管內(nèi)凝血和腎衰竭。還報告了三例草酸腎病，一例高鈉血癥和一例血糖儀測量值錯誤升高的情況。

      在接受經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)的急性心肌梗死患者中，只有大劑量維生素C與安慰劑的DB-RCT對照。超過3個小時服用了大劑量的維生素C（53g /d)，兩組均未見有傷害。

討論

主要結(jié)局

      在這個系統(tǒng)結(jié)構(gòu)化的SR中，我們研究了與大劑量IV維生素C治療相關(guān)的傷害的發(fā)生率和性質(zhì)。我們研究了74篇報道不良事件的相關(guān)文章，但是大多數(shù)研究沒有對照組或安慰劑組。在將高劑量IV維生素C組與安慰劑組進行比較的9個DB-RCT中，不良事件發(fā)生率基本相同。此外，六個DB-RCT，包括一項大劑量維生素C研究，均未對兩組造成傷害。但是，歸因于大劑量靜脈注射維生素C治療的特定不良事件包括5例草酸鹽腎病，5例高鈉血癥，3例溶血性肝炎患者，G6PD缺乏癥，血糖儀錯誤2例，腎結(jié)石1例。

與以往研究的關(guān)系

      本文是首次系統(tǒng)回顧大劑量靜脈注射維生素C治療是否與危害相關(guān)的研究。我們發(fā)現(xiàn)許多有關(guān)G6PD缺乏癥患者的草酸鹽腎病，高鈉血癥，腎結(jié)石，血糖儀錯誤和溶血的報道是高劑量維生素C的罕見不良事件。這些特定的不良事件似乎歸因于維生素C治療，并且僅報道了接受大劑量維生素C的患者。

       草酸鹽是在維生素C氧化途徑中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，并通過尿液排出體外，草酸鹽腎病或腎結(jié)石被認(rèn)為是高劑量IV維生素C治療的特定不良事件。補充硫胺素可以減輕草酸的進一步產(chǎn)生，但是其臨床效果尚不清楚。當(dāng)以大劑量注入維生素C時，由于維生素C的市售產(chǎn)品以抗壞血酸鈉的形式出售，因此鈉水平也有望提高。最后，由于電子血糖儀中的電流會受到維生素C衍生的電子的干擾，因此具有電子供體特性的高劑量維生素C可能會導(dǎo)致護理點血糖儀錯誤地升高。在我們的結(jié)果中，沒有報告稱實驗室測得的葡萄糖水平錯誤升高。

      已知某些氧化劑食物（蠶豆，紅酒，奎寧水和薄荷醇）和藥物（亞甲藍，氨苯砜，硝基呋喃妥因，伯氨喹，葡萄酰胺酶和非甾體抗炎藥）會導(dǎo)致G6PD缺乏癥患者溶血。這種溶血的機制尚未完全了解。由于抗壞血酸是單個電子供體，并且可以還原氧自由基，因此在超生理濃度下，它在理論上可以保護G6PD缺乏。實際上，在兩個病例報告中，IV維生素C（4 g / d和20 g / d）已被用于治療藥物引起的高鐵血紅蛋白血癥和G6PD缺乏癥患者的溶血，沒有任何危害。然而，在一項針對大鼠的研究中，大劑量維生素C降低了G6PD缺乏癥患者的RBC壽命。我們的發(fā)現(xiàn)表明，某些G6PD缺乏癥患者每天接受75-80 g / d的IV維生素C可能會引起溶血。此外，印度有兩名G6PD缺乏癥兒童在每天口服4-6 g維生素C后出現(xiàn)溶血，與靜脈注射相比，血液中維生素C的含量較低。這些報告表明，G6PD缺乏癥患者應(yīng)避免大劑量服用維生素C。

研究結(jié)果的意義

     血糖儀錯誤報告假性高血糖癥可能通過不適當(dāng)?shù)囊葝u素給藥導(dǎo)致醫(yī)源性低血糖癥。我們的發(fā)現(xiàn)暗示，應(yīng)通過其他設(shè)備（例如中心實驗室）使用己糖激酶分光光度法對使用大劑量IV維生素C治療的患者中的葡萄糖水平進行監(jiān)測以確保安全性。據(jù)報道該技術(shù)不受高劑量維生素C輸液的影響。最后，盡管具有整體安全性，但在此類治療過程中仍需警惕特定的副作用。

優(yōu)點和局限

      高劑量的維生素C已在各種領(lǐng)域中被研究為有前途的療法，最近又被用作敗血性休克的輔助療法。最近的試驗報道了對死亡率影響的不一致發(fā)現(xiàn)，這種不確定性值得對維生素C的利弊進行進一步的研究。并且缺乏關(guān)于其安全性的證據(jù)。因此，我們的研究提供了迄今為止最全面的安全性評估。此外，它應(yīng)促進與潛在研究對象的交流，并防止其在G6PD缺乏癥患者中使用。我們的研究有一些限制。首先，我們沒有進行正式的薈萃分析就進行了SR。這是因為我們預(yù)期不良事件的報告方式存在很大的異質(zhì)性，我們的綜述證實了這一擔(dān)憂。此外，計算合并的死亡率估計值是不可行的，因為在大多數(shù)接受高劑量IV維生素C治療的患者人群中，經(jīng)常由于目標(biāo)條件而導(dǎo)致死亡，這是不良事件的競爭風(fēng)險?？紤]到當(dāng)前有關(guān)安全問題的研究重點，我們在綜述中包括了案例報告和案例系列。但是，這種設(shè)計使我們能夠報告罕見合并癥（例如G6PD缺乏癥）患者中可能發(fā)生的罕見有害事件。其次，我們收集了有關(guān)原始作者裁決并報告為與維生素C治療有關(guān)的危害事件的數(shù)據(jù)。大劑量靜脈注射維生素C的因果關(guān)系尚未得到證實，報道的數(shù)字可能被高估或低估了。最后，我們僅包含英文研究，而排除了118種其他語言的論文。但是，當(dāng)排除非英語論文時，沒有證據(jù)表明存在系統(tǒng)性偏倚。

結(jié)論

      在74項研究中，2801位接受大劑量IV維生素C的患者中至少報告了932例不良事件。但是，在現(xiàn)有的9種DB-RCT中，大劑量維生素C組與那些在對照組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。當(dāng)患者接受大劑量的靜脈注射維生素C時，應(yīng)監(jiān)測草酸鹽性腎病，高鈉血癥和血糖儀的錯誤，對于已知或懷疑G6PD缺乏的患者，應(yīng)避免此類治療?？紤]到重癥患者的數(shù)據(jù)有限，缺乏普遍的不良事件并不支持在重癥患者中使用維生素C。