編譯：未亞平

  維生素C是必需的水溶性維生素，在人體中起重要的生化作用。由于人類無法合成外源性維生素C，需要補(bǔ)充維生素C以防止維生素C缺乏。維生素C的生物學(xué)特性已得到研究，作為膿毒癥、普通感冒和癌癥等多種綜合征的輔助治療或個(gè)體治療有望獲得成功。最近，對高劑量的IV型維生素C（≥50 mg / kg / d）進(jìn)行了研究，將其作為敗血癥“代謝復(fù)蘇”的一部分，考慮其具有抗炎和抗氧化特性，并在多種因素中起輔助作用生物反應(yīng)可能會(huì)改善血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性并降低死亡率。此外，使用癌細(xì)胞系進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素C具有高氧化作用，并在高劑量時(shí)對癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，盡管尚未在人體中證實(shí)。

  幾項(xiàng)系統(tǒng)研究集中于維生素C對敗血癥或癌癥的可能療效。但是，尚未對可能的危害進(jìn)行全面的描述。盡管偶爾有大劑量靜脈注射維生素C治療的不良反應(yīng)。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者的草酸腎病和溶血事件是眾所周知的不良事件。同樣，已知維生素C會(huì)影響血糖監(jiān)測。隨著重癥醫(yī)學(xué)研究人員探索其對重癥患者的潛在有益作用，此類知識變得越來越重要。

  因此，我們旨在系統(tǒng)地綜述目前所有有關(guān)靜脈內(nèi)大劑量維生素C治療的報(bào)告，以告知臨床醫(yī)生和研究人員這種治療可能帶來的危害。

材料和方法

研究設(shè)計(jì)

我們使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)和評論與傳播中心的指南，進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)架構(gòu)的范圍評估(SR)，并根據(jù)系統(tǒng)回顧和元分析(PRISMA)指南的首選報(bào)告項(xiàng)目及其SRs擴(kuò)展報(bào)告了結(jié)果。

檢索方法

檢索方法是在與澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)附屬的三級醫(yī)院阿爾弗雷德醫(yī)院的研究員協(xié)商后制定的。我們于2019年6月從以下數(shù)據(jù)庫中檢索了所有相關(guān)研究 ：MEDLINE（Ovid），EMBASE（Ovid）和Cochrane Library，其中使用了關(guān)鍵字，醫(yī)學(xué)主題詞，縮寫和布爾運(yùn)算符。對于正在進(jìn)行的試驗(yàn)，我們搜索了美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)注冊中心（https：// Clinicaltrials.gov/）和世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（http://www.who.int/ictrp/en/）。詳細(xì)的檢索顯示在補(bǔ)充材料1中。從2020年2月11日開始跟蹤從臨床試驗(yàn)注冊中心檢索到的試驗(yàn)的公開狀態(tài)。

SR中的危害定義

此SR中的危害被定義為原作者裁定并報(bào)告不利于與傷害有關(guān)的關(guān)鍵字的任何觀察結(jié)果，這些傷害即不良事件、副作用、并發(fā)癥、安全性或耐受性。如果報(bào)告的不良事件是根據(jù)《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》的任何版本進(jìn)行分級的，則我們提取了3級或更高級別的嚴(yán)重不良事件。該閾值已在先前的臨床研究中用于定義臨床上重要的不良事件。在對不良事件進(jìn)行分級但未明確定義或引用分級方法時(shí)，我們提取了3級或更嚴(yán)重的不良事件。如果不進(jìn)行評分，我們將提取所有不良事件。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

我們納入了所有隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），非RCT，觀察性研究，病例系列或病例報(bào)告，重癥醫(yī)學(xué)提到與成年患者靜脈給予大劑量維生素C有關(guān)的任何危害。納入了以全文報(bào)道的研究，僅以摘要形式發(fā)表的研究和未發(fā)表的數(shù)據(jù)。納入了針對18歲或18歲以上成人患者的研究。還包括少數(shù)患者（<10％）在18歲以下的研究，或中位或平均年齡在20歲以上的患者的研究。由于對高劑量維生素C的定義尚無共識，因此在該SR中，我們在治療的第一天就將高劑量維生素C定義為6 g / d或更高，而與頻率或持續(xù)時(shí)間無關(guān)。選擇cutoff劑量是為了告知許多臨床研究，調(diào)查維生素C的劑量對成千上萬敗血癥患者的安全性可能造成的影響。在以其他單位定義劑量的地方，我們使用75 mg / kg / d或3 g / m2 / d作為高劑量的閾值。使用大于或等于20 g / d，250 mg / kg / d或10 g / m2 / d的閾值任意定義大劑量IV維生素C。當(dāng)未報(bào)告劑量或途徑或原始作者未報(bào)告是否發(fā)生傷害時(shí)，將研究排除在外。

數(shù)據(jù)采集

從數(shù)據(jù)庫檢索中檢索到的所有研究的標(biāo)題和摘要均由評審作者（F.Y.，T.F.，T.N.，A.B.）獨(dú)立進(jìn)行，一式兩份。我們將其分類為“檢索”（合格或潛在合格/不清楚）或“不檢索”。我們檢索了全文，確定了研究資格，并記錄了排除不合格研究的原因。我們通過討論解決了任何分歧，或者，如果需要，我們咨詢了第五位審閱者（RB）。我們提取了作者姓名，出版年份，研究設(shè)計(jì)，患者人群的特征，研究中包括的患者總數(shù)，每個(gè)治療組的患者人數(shù)，治療第一天的維生素C總劑量，維生素C的注入速度，每組中的其他干預(yù)措施，危害的診斷，每個(gè)有害事件的數(shù)量以及研究的資金來源。在一項(xiàng)研究中報(bào)道了一系列接受各種劑量維生素C的患者后，我們將其分為五組：安慰劑組，無干預(yù)組（未接受維生素C或安慰劑），低劑量組（<6  g / d），高劑量組（≥6，20 g / d）和大劑量組（≥20 g / d）。對于不良事件，只有當(dāng)原始作者裁定事件與維生素C有關(guān)時(shí)，我們才提取不良事件。我們沒有提取他們認(rèn)為與維生素C不相關(guān)的事件。當(dāng)作者沒有做出任何判斷時(shí)，我們提取了所有事件。報(bào)告研究中的事件。

結(jié)果

      數(shù)據(jù)庫檢索到8149條引文，并評估了650篇全文文章的資格。其中，有576篇文章由于各種原因被排除在外，有74篇研究（4678例患者）符合我們的入選標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。納入研究的特征見表1和補(bǔ)充表1。

      當(dāng)以固定劑量服用時(shí)，高劑量維生素C的中位劑量（四分位間距）為22.5 g / d（8.25-63.75 g / d）或455 mg / kg / d（260-925 mg / kg / d）或70 g / m2/ d（50–90 g / m 2 / d），輸注速度從靜脈推注到連續(xù)輸注24小時(shí)不等。在接受大劑量維生素C的2801名患者中，總共932例不良事件以及一些體液潴留，水腫，口渴或多尿（未報(bào)告數(shù)字）（表2；補(bǔ)充表2）。在722名接受大劑量治療的患者中維生素C（20 g / d或更多，250 mg / d或更多，或10 g / m2/ d或更多），101例不良事件和一些液體潴留，浮腫，口渴或多尿的病例報(bào)道。

      在針對傳染病患者的12項(xiàng)研究中，有492例患者接受了大劑量的IV維生素C，僅報(bào)道了8種不良事件（表2）。三個(gè)雙盲RCT（DB-RCT）比較了大劑量維生素C和安慰劑。在其中兩項(xiàng)研究中，維生素C（200 mg / kg）在30分鐘內(nèi)每6小時(shí)注入一次。所有三篇文章均未對任何一組造成傷害。

未完待續(xù)......