綜述目的：

在重癥監(jiān)護(hù)中，微量營(yíng)養(yǎng)素仍被認(rèn)為是“量子”的一部分，也就是說，是治療的一部分。一些微量營(yíng)養(yǎng)素因其抗氧化特性而備受關(guān)注。在過去的十年中，一些大型試驗(yàn)已經(jīng)檢測(cè)了它們的治療潛力，通常作為“單一大劑量微量營(yíng)養(yǎng)素干預(yù)”，取得了不同程度的成功。這篇綜述的目的是總結(jié)最新的研究情況。

最新發(fā)現(xiàn)：

ICU患者血液中微量營(yíng)養(yǎng)素水平普遍較低，這就催生了補(bǔ)充缺乏量的概念，甚至實(shí)現(xiàn)了藥理作用。在含硒（≧1000mg /天）的大型隊(duì)列中進(jìn)行了單一微量營(yíng)養(yǎng)素試驗(yàn)，雖然成功率不高，但并沒有危害。其他試驗(yàn)也測(cè)試了大劑量Vit D（>40000IU），盡管選擇了Vit D血液濃度很低的患者，但結(jié)果并不一致。大劑量Vit C在感染性休克（t/-硫胺素、氫化可的松）中的試驗(yàn)結(jié)果各不相同。所有研究都遇到的問題是根據(jù)血液水平來定義營(yíng)養(yǎng)素缺乏，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者存在炎癥，這導(dǎo)致在沒有真正缺乏的情況下，微量營(yíng)養(yǎng)素會(huì)從循環(huán)中重新分配。

總結(jié)：

微量營(yíng)養(yǎng)素在ICU中是必不可少的。由于其抗氧化特性和低血液濃度提示缺乏的高患病率，一些大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的成功率各不相同。進(jìn)一步的研究必須闡明微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏和炎癥各自的重要性。

關(guān)鍵詞：

抗氧化劑，腦損傷，危重癥，心力衰竭，硒，感染性休克，硫胺素，維生素C

“量子治療”的定義是替代醫(yī)學(xué)的一種形式，是一種偽科學(xué)思想的混合體。有許多不同的版本，其中暗指各種量子概念，包括一般的“能量”和振動(dòng)。這個(gè)概念適用于危重患者的微量元素和維生素嗎？上世紀(jì)90年代，《當(dāng)給重度燒傷患者進(jìn)行微量元素治療時(shí)》的第一作者被問及她是否在實(shí)施順勢(shì)療法!支持補(bǔ)充的平衡研究需要從患者周圍的衣服和繃帶中提取微量元素：這是為了取代醫(yī)院的洗衣房嗎？幾年后，當(dāng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)顯示微量元素干預(yù)可減少感染性并發(fā)癥，改善皮膚移植，減少蛋白質(zhì)分解代謝，減少重度燒傷患者的住院時(shí)間時(shí)(表1)，爭(zhēng)議得以平息。研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷后服用硒可以調(diào)節(jié)甲狀腺軸，抗氧化劑混合物（硒、鋅、維生素C、硫胺素）可減少住院時(shí)間。在連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)中觀察到的主要廢液損失，其程度足以破壞機(jī)體的儲(chǔ)備，從而導(dǎo)致可逆的酶和免疫改變，如RCT所示。

量子醫(yī)學(xué)經(jīng)常提到“能量”。能量傳遞是微量元素作用的真正基礎(chǔ)。一些必需的微量元素，包括Co、Cu、Fe、Mn和Mo，是部分填充d軌道的過渡金屬，有許多不同的氧化態(tài)：Zn（具有2t的金屬）的行為類似。由于其可變的電子價(jià)態(tài)，它們對(duì)呼吸鏈和抗氧化防御是必不可少的，而維生素是ATP生產(chǎn)的核心：也就是能量。

但在過去20年里，隨著人們對(duì)微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的認(rèn)識(shí)不斷增強(qiáng)，一些人已經(jīng)將其視為ICU的“隱形敵人”。以下綜述旨在總結(jié)一些重要的新貢獻(xiàn)。

當(dāng)患者開始進(jìn)入ICU時(shí)，最初的微量營(yíng)養(yǎng)素狀態(tài)可能會(huì)不足，這不僅是因?yàn)橄惹按嬖诘臓I(yíng)養(yǎng)缺乏，也是因?yàn)閷?dǎo)致入院的疾病所造成的。與炎癥和膿毒癥相關(guān)的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致器官衰竭和繼發(fā)性器官損傷的進(jìn)展。對(duì)這一問題的調(diào)查引起了人們極大的興趣，多份出版物都反映了這一點(diǎn)。在PubMed上搜索[危重癥和(人類的氧化應(yīng)激或抗氧化劑)]結(jié)合[微量營(yíng)養(yǎng)素]，返回了過去10年34475個(gè)匹配結(jié)果。一些微量營(yíng)養(yǎng)素作為內(nèi)源性抗氧化防御的一部分具有突出的作用：維生素C(VitC)、維生素E、煙酸(VitB3)、Cu、 Mn、 Se和Zn是主要參與者，而維生素D（VitD）則是一個(gè)全球性參與者（圖1）。大多數(shù)ICU試驗(yàn)都包括了維生素C和硒，而硫胺素由于在葡萄糖和能量代謝中起著至關(guān)重要的作用而出現(xiàn)過幾次。

重癥患者的內(nèi)分泌紊亂也與微量營(yíng)養(yǎng)素有關(guān)。重癥患者的甲狀腺功能經(jīng)常發(fā)生改變，表現(xiàn)為“低T3綜合征”，這是一種與甲狀腺激素活性低下有關(guān)的疾病，這種反應(yīng)受血Se的控制，而血Se幾乎總是低于正常值。事實(shí)上，碘、鐵和Se的存在已被反復(fù)證明對(duì)甲狀腺健康至關(guān)重要，而Se的應(yīng)用可以恢復(fù)重度創(chuàng)傷患者的甲狀腺素活性(表1)。

在一些急性炎癥性疾病、急性腎功能衰竭(ARF)以及重度創(chuàng)傷或嚴(yán)重?zé)齻螅趸瘧?yīng)激反應(yīng)會(huì)加劇?？寡趸⒘繝I(yíng)養(yǎng)素組合已在創(chuàng)傷中顯示出有益作用。在創(chuàng)傷研究中，對(duì)1622例創(chuàng)傷危重患者進(jìn)行了維生素C（3g）、維生素E（3000IU）和硒（200mg）聯(lián)合用藥前后試驗(yàn)，但沒有觀察到對(duì)房性心律失常的影響，與對(duì)照組（n?2414）相比，抗氧化干預(yù)組患者的預(yù)期調(diào)整后生存率顯著提高。

硒：

硒對(duì)主要的抗氧化酶家族：谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）的活性是必不可少的。一項(xiàng)納入2382名心力衰竭加重患者的觀察性隊(duì)列研究表明，20.4％的患者中硒水平低于70 mg / L（即可能缺乏），這與運(yùn)動(dòng)耐量受損和高達(dá)50%的死亡率獨(dú)立相關(guān)。動(dòng)物資料表明，低硒飲食會(huì)導(dǎo)致血硒GPX活性降低，從而導(dǎo)致心肌功能障礙。事實(shí)上，Se缺乏會(huì)降低心肌的抗氧化能力，在蛋白質(zhì)攝入不足的情況下，抗氧化能力會(huì)進(jìn)一步惡化：Se和蛋白質(zhì)攝入不足的組合確實(shí)會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并通過線粒體介導(dǎo)的途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物身上觀察到的這種組合適用于經(jīng)常營(yíng)養(yǎng)不良、微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量低的住院病人。

最近一項(xiàng)包括85名危重患者的隊(duì)列研究證實(shí)在入ICU時(shí)血漿Se和Zn偏低，并且這種變化與嚴(yán)重程度評(píng)分SAPSIII成正比：此外，作者還發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者紅細(xì)胞硒含量低，反映出長(zhǎng)期攝入不足。這使得這些患者更容易受到氧化應(yīng)激的影響。幾種微量元素的偏差都會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，Se尤為重要，但目前尚無明確的劑量或微量營(yíng)養(yǎng)素組合作為治療策略。在167例患者中證實(shí)了初始狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響：入院時(shí)低Cu、Se和Zn水平與較高的死亡率相關(guān)，如果Cu和Zn水平接近正常死亡率則較低。

 我們是否應(yīng)該給所有的ICU患者提供“一些Se”？最近的一項(xiàng)Mate分析表明，Se治療可能降低總死亡率（但不能降低機(jī)械通氣或ICU住院時(shí)間）：試驗(yàn)序貫分析似乎表明，不再需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。問題是用多少Se，用多長(zhǎng)時(shí)間？應(yīng)該單獨(dú)給予Se，還是與維生素C和硫胺素聯(lián)合使用？最成功的Se試驗(yàn)是提供中等劑量(300-800mg/天)，并搭配一些其他微量營(yíng)養(yǎng)素。事實(shí)上，正如一些試驗(yàn)所證實(shí)的那樣，單次大劑量Se的作用是有限的。機(jī)械通氣患者隨機(jī)接受Se(入院時(shí)3000 mg/天，1500mg/天，共9天)或安慰劑治療：盡管血清Se和抗氧化活性(GPX-3)增加了，但Se不影響呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率。單獨(dú)的Se干預(yù)可能注定要失敗，因?yàn)樗С植涣苏麄€(gè)抗氧化系統(tǒng)。

維生素D：

低血液水平在ICU病人中反復(fù)出現(xiàn)，被稱為“缺乏癥”。根據(jù)這一定義，ICU中Vit D缺乏癥的發(fā)生率在40-70%之間。原因是多方面的：入院前就存在和/或因?yàn)橹委煾深A(yù)，如液體復(fù)蘇、腎臟替代治療、手術(shù)、體外膜氧合、體外循環(huán)和血漿置換等，不僅能明顯降低維生素D水平，還可以顯著降低炎癥反應(yīng)。

維生素D缺乏是危重患者發(fā)病率和死亡率的潛在可逆因素。(非常)低的Vit D是母雞還是雞蛋，是疾病的后果，還是有適當(dāng)?shù)淖饔?/span>？雖然已經(jīng)證明了血液水平的季節(jié)性變化，但炎癥對(duì)血液水平也有很大的影響，大量接受營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的患者隊(duì)列表明:C反應(yīng)蛋白(CRP)越高，Vit D(以及其他微量營(yíng)養(yǎng)素)越低。一些試驗(yàn)也嘗試用不同的設(shè)計(jì)來回答這個(gè)問題。VITdAL-ICU在Vit D血液水平極低(<12 ng/ml)的亞組患者中顯示出大劑量有良好的治療效果，住院死亡率較低，但在其他患者中則不然。最近發(fā)表的VIOLET試驗(yàn)對(duì)其療效提出了一些質(zhì)疑:對(duì)根據(jù)即時(shí)血液篩查被認(rèn)為維生素D缺乏的1360名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組：1078名患者在基線檢查時(shí)被認(rèn)為嚴(yán)重缺乏維生素D【25羥維生素D<20ng/ml（50 nmol/l）】。入院后12小時(shí)內(nèi)隨機(jī)給予單次腸內(nèi)注射54萬IU維生素D3或匹配的安慰劑。這種單一的干預(yù)措施并沒有提供任何關(guān)于90天死亡率或其他非致命性結(jié)果的優(yōu)勢(shì)。歐洲和美國(guó)正在進(jìn)行的兩項(xiàng)RCT可能會(huì)給出最終答案，因?yàn)樗麄兊哪繕?biāo)是招募5000名以上的患者。

硫胺素：

硫胺素也被稱為維生素B1，是一種重要的營(yíng)養(yǎng)素，是許多酶的輔助因子，主要存在于線粒體中。大腦因嚴(yán)重依賴線粒體ATP的產(chǎn)生而極易受到硫胺缺乏癥的影響，多種神經(jīng)和精神疾病已被證明是由硫胺缺乏癥引起的。在一些低、中等收入國(guó)家，硫胺素缺乏癥已成為一種常見的公共衛(wèi)生問題。服用利尿劑的心血管病患者風(fēng)險(xiǎn)特別高。在ICU患者中，原因不明的代謝性酸中毒伴乳酸升高應(yīng)引起對(duì)硫胺素缺乏癥的懷疑。

再喂食綜合征（RFS）是一種潛在的致命性急性代謝紊亂，涉及硫胺素和磷酸鹽。RFS的實(shí)際患病率目前仍未知。營(yíng)養(yǎng)不良的患者仍占醫(yī)院和ICU入院人數(shù)的40%。最近對(duì)內(nèi)科患者進(jìn)行的一項(xiàng)大型營(yíng)養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)的亞組分析顯示，RFS增加了ICU入院的風(fēng)險(xiǎn)(優(yōu)勢(shì)比2.71，P<0.05)。治療包括予以電解質(zhì)(P，K和Mg)和大劑量硫胺素(300-600mg/d)。其次還需要適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)管理：限制48-72小時(shí)的熱量攝入，并在幾天內(nèi)逐漸增加熱量攝入，正如兩項(xiàng)研究所顯示的那樣：?jiǎn)慰苛姿猁}是不夠的。

缺乏硬性數(shù)據(jù)是ESICM的MEN(代謝-內(nèi)分泌-營(yíng)養(yǎng))部分發(fā)起1天患病率調(diào)查(NCT04201899)和系統(tǒng)回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)以收集客觀數(shù)據(jù)的原因。

在兩種不同的腦損傷情況下，腦損傷患者服用硒可以改善預(yù)后?；钚匝?ROS)在心臟驟停后腦缺血再灌注損傷中起重要作用。硒，通過GPX可能會(huì)減輕這種壓力。在一個(gè)包括28例心臟驟?；颊撸ㄈ魏卧颍┑年?duì)列中，觀察到在恢復(fù)自主循環(huán)(ROSC)后24小時(shí)內(nèi)接受Se (1000mg 推注，隨后1000mg靜注)的患者在出院時(shí)的神經(jīng)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組。同樣，在大鼠心臟驟停模型中，在ROSC后聯(lián)合應(yīng)用Se和煙酸可以降低ROS，減輕神經(jīng)元損傷，并改善神經(jīng)預(yù)后。Se在創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)中的作用如何，目前仍存在爭(zhēng)議。Khalili等人在一項(xiàng)包括307例嚴(yán)重TBI的前瞻性研究中表明，預(yù)防性補(bǔ)Se(1000mg/d，連續(xù)5天，然后500mg/d，連續(xù)5天)與出院時(shí)和6個(gè)月后的功能改善有關(guān)。在一項(xiàng)包括113例重度和中度TBI的雙盲RCT中沒有觀察到這種益處。在TBI患者中，維生素D補(bǔ)充（肌注膽鈣化醇100 000 IU，如果口服途徑可行，隨后是0.5mg/d的阿爾法骨化醇）對(duì)于血清水平低于30ng/ml的缺乏癥患者，顯示出長(zhǎng)期的表現(xiàn)和認(rèn)知能力的改善，但僅限于輕度到中度患者。文獻(xiàn)報(bào)道維生素B12缺乏與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)，尤其是后天性脊髓病伴感覺異常、共濟(jì)失調(diào)和肌無力。事實(shí)上，Vit B12參與了磷脂和髓鞘的合成。此外，Vit B12還表現(xiàn)出超氧化物清除劑的特性，有助于神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)。在最近的一個(gè)實(shí)驗(yàn)性TBI模型（小鼠）中，TBI后給予Vit B12可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)。其結(jié)果可能與損傷腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)凋亡信號(hào)通路下調(diào)有關(guān)。對(duì)于腦損傷患者，尤其是TBI患者，考慮到損傷的異質(zhì)性及其嚴(yán)重程度，微量營(yíng)養(yǎng)素的處方策略應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)整。

最近的數(shù)據(jù)證實(shí)了在器官衰竭的發(fā)展中考慮微量營(yíng)養(yǎng)素狀況的重要性(圖1)，且至少涵蓋了氧化應(yīng)激增加的患者的基本需求。事實(shí)證明，最有益的策略是那些旨在糾正實(shí)際缺乏狀態(tài)的策略，而非常高劑量的單一微量營(yíng)養(yǎng)素試驗(yàn)卻令人失望。重要的是不要忘記，提供微量營(yíng)養(yǎng)素并不能取代在醫(yī)院環(huán)境中仍然不足的普通喂養(yǎng)，并且會(huì)導(dǎo)致微量營(yíng)養(yǎng)素狀況的惡化。在根據(jù)血藥濃度選擇患者時(shí)，炎癥已被證明是一個(gè)重要的混雜因素，在確定是否缺乏時(shí)一般不考慮炎癥。

還需要進(jìn)一步了解。其原因是在為數(shù)不多的高質(zhì)量試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)微量元素和維生素分析的成本較高，而且這種測(cè)定方法的可用性有限，結(jié)果無法及時(shí)獲得。由于微量營(yíng)養(yǎng)素產(chǎn)品相對(duì)便宜，很難獲得對(duì)研究的產(chǎn)業(yè)支持，修訂后的資金很少支持這樣的試驗(yàn)。