翻譯/編輯：刁孟元

摘要

體外膜氧合(ECMO)治療時(shí)由于氧合器和/或相關(guān)回路的吸附作用從而影響藥物濃度。我們報(bào)道了一例33歲男性由于肺囊蟲(chóng)感染造成嚴(yán)重呼吸衰竭患者，既往診斷為艾滋病毒感染。他需要靜脈-靜脈（V-V） ECMO治療難治性呼吸衰竭?？垢腥痉桨笧殪o脈注射磺胺甲氧唑-甲氧芐氨嘧啶(100mg /kg/day和20mg /kg/day)，每6小時(shí)給藥一次。收集抗生素使用后的膜前、膜后及動(dòng)脈中血樣，分析磺胺甲惡唑和甲氧芐氨嘧啶的藥物濃度。磺胺甲惡唑和甲氧芐啶的峰值濃度分別為122 mg/L和5.3 mg/L。磺胺甲惡唑的分布體積為0.37 L/kg，甲氧芐啶的分布體積為2.30 L/kg。磺胺甲惡唑清除率為0.35 ml/min/kg，甲氧芐啶清除率為1.64 ml/min/kg?；前芳讗哼蚝图籽跗S氨嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)似乎不受ECMO治療的影響，可能不需要調(diào)整劑量。

關(guān)鍵詞:磺胺甲惡唑;甲氧芐氨嘧啶;藥物動(dòng)力學(xué);體外膜氧合(ECMO)

前言

體外膜氧合(ECMO)是一種用于難治性心肺衰竭的體外心肺支持療法。靜脈靜脈（V-V） ECMO越來(lái)越多地用于因感染原因引起的難治性呼吸衰竭?？ㄊ椒捂咦泳窝?nbsp;(PCP)，是免疫缺陷患者的一種并發(fā)癥，也是艾滋病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在某些情況下，PCP可導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣。罕見(jiàn)的情況下，常規(guī)和輔助治療無(wú)效，患者可能發(fā)展難治性呼吸衰竭。VV-ECMO是一種用于這些患者群體的治療方法，并已越來(lái)越被證明是有效的。ECMO回路和膜氧合器由多種材料構(gòu)成，一直存在這種假設(shè)，這些材料可以吸附一些藥物，包括抗生素，并降低循環(huán)中藥物濃度，從而導(dǎo)致治療失敗。兒童人群中報(bào)道的慶大霉素和萬(wàn)古霉素分布體積增加和美羅培南清除率增加。甲氧芐啶(TMP)/磺胺甲惡唑(SMX)是一種廣譜抗生素組合，是治療PCP的主要藥物選擇。TMP/SMX的推薦劑量分別為15-20 mg/kg和75-100 mg/kg。ECMO對(duì)TMP/SMX血漿濃度的影響尚不清楚。在此，我們報(bào)告接受VV-ECMO治療的PCP患者TMP/SMX的藥代動(dòng)力學(xué)。

病例報(bào)告

一名33歲男性，估計(jì)體重60公斤，2周前出現(xiàn)呼吸困難、厭食、體重減輕和盜汗，就診于醫(yī)院急診科。血液檢查顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.49×109 /L(參考值為1 - 4×109 /L)，胸部CT顯示為彌漫性、雙側(cè)、磨玻璃樣混濁。CD4/CD3計(jì)數(shù)為0.08×109 /L(參考值為0.56 ~ 1.58×109 /L)。HIV-1 Western Blot檢測(cè)為陽(yáng)性。誘導(dǎo)痰檢測(cè)耶氏肺孢子菌的拷貝數(shù)為5.1 x 108/mL，確認(rèn)為PCP(拷貝數(shù)為3.16 x 104/mL時(shí)對(duì)PCP的診斷的敏感性和特異性分別為80%及100%)。開(kāi)始使用TMP/SMX (20 mg/kg和100 mg/kg)和皮質(zhì)類固醇(甲基強(qiáng)的松龍60 mg/day)治療。由于呼吸衰竭惡化，病人被轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)室接受進(jìn)一步治療。呼吸支持由無(wú)創(chuàng)通氣逐步升級(jí)為有創(chuàng)機(jī)械通氣。由于難治性呼吸衰竭，行股股靜脈插管的VV-ECMO治療(引血管25F，回血管21F)，血流量3.6 L/min，氣流量7 L/min。靜脈注射TMP/SMX治療在V-V ECMO治療期間繼續(xù)相同劑量。尿量100 - 150 ml/ h，血清肌酐濃度52 mol/L，eGFR為90 ml/min/1.73m2，白蛋白濃度16 g/L。在靜脈輸注TMP/SMX之前以及靜脈輸注TMP/SMX超過(guò)1小時(shí)后的1、2、4、8和12h采集膜前、膜后和外周動(dòng)脈血樣?；颊咴贓CMO開(kāi)始前接受了16天的TMP/SMX治療，在取樣前接受了5天的TMP/SMX+ECMO治療。

使用有效的UHPLC-MS/MS方法測(cè)定SMX和TMP的總濃度。使用這種測(cè)量方法時(shí)，SMX在0.5 - 200mg /L呈線性變化，TMP在0.1 - 40mg /L呈線性。SMX在0.5 mg/mL、1.5 mg/mL、10 mg/mL和160 mg/L時(shí)的精度分別為6.5%、6.7%、3.5%和2.0%，準(zhǔn)度分別為-1.6%、-3.7%、-3.4%和6.0%。TMP在0.1 g/mL、0.3 g/mL、2 g/mL和32 g/mL時(shí)，精度分別為8.3%、5.5%、5.6%和7.8%，準(zhǔn)度分別為-7.6%、-5.8%、2.6%和4.6%。其精度和準(zhǔn)度符合美國(guó)FDA的標(biāo)準(zhǔn)。如前所述，我們進(jìn)行了非房室模型藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。血漿的最大和最小濃度(分別為Cmax和Cmin)由觀察到的濃度時(shí)間數(shù)據(jù)直接報(bào)告(圖1)。6小時(shí)SMX和TMP濃度通過(guò)8小時(shí)的濃度水平和半衰期估算得出。在6小時(shí)給藥間隔(AUC0-6)內(nèi)，使用線性梯形規(guī)則使用膜氧合器前后數(shù)據(jù)估計(jì)血漿濃度-時(shí)間曲線下面積。總清除率(CLtot)通過(guò)劑量/AUC0-6估算。穩(wěn)態(tài)分布的表觀體積(Vz)通過(guò)CL和平均停留時(shí)間(MRT)的乘積估算。

表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。總SMX和TMP濃度與膜前后血漿中Cmax、Cmin和AUC 0-6的變化相似。SMX和TMP在膜氧合器前后和動(dòng)脈樣本中的濃度-時(shí)間分布相似，如圖1所示。

討論

PCP治療的最佳靶向TMP/SMX濃度仍存在爭(zhēng)議。此前，Hughes等人認(rèn)為SMX的低Cmax與PCP患者的治療失敗有關(guān)，并提出100-~ 150 g/mL為合理的靶濃度范圍。PCP的推薦峰值TMP濃度目標(biāo)范圍為5 - 8mg /L。對(duì)于其他適應(yīng)癥的TMP/SMX治療，目標(biāo)濃度低于PCP。SMX峰值濃度超過(guò)200 mg/L與嚴(yán)重的副作用有關(guān)，特別是在艾滋病患者。在另一項(xiàng)研究中，TMP的平均峰值濃度大于13.6 mg/L和SMX大于372 mg/L與臨床顯著的胃腸道(惡心、嘔吐、腹瀉)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(頭痛、嗜睡、失眠、震顫)副作用相關(guān)。與Hughes等人報(bào)道的研究數(shù)據(jù)相比，我們患者SMX峰值濃度為122 mg/L vs 163 mg/L, TMP峰值濃度為5.3 mg/L vs 8.1 mg/L。在危重疾病中，增強(qiáng)腎清除率可降低抗生素濃度并降低治療效果。然而，TMP/SMX治療PCP的PK在AIDS的危重病人和非危重病人中具有可比性。與之前報(bào)道的AIDS患者TMP/SMX治療PCP的PK研究相比，我們的患者采用了更高劑量的治療(TMP 20 mg/kg vs 15 mg/kg, SMX 100 mg/kg vs 75 mg/kg)。先前的研究沒(méi)有證明達(dá)到目標(biāo)血清濃度所需的有效TMP/SMX劑量。因此，我們給予更高的劑量，以解決實(shí)現(xiàn)初始治療濃度的擔(dān)憂，特別是ECMO治療，正如其他藥物建議的那樣。

SMX和TMP的Vz與非ECMO患者的Vz相似(SMX 0.37 L/kg vs 0.5 0.3 L/kg, TMP 2.30 L/kg vs 1.6 0.5 L/kg)。CLtot也與非ECMO患者的報(bào)告相似(SMX為0.35 ml/min/kg vs 0.4 ml/min/kg, TMP為1.64 ml/min/kg vs 1.88 ml/min/kg)。在我們的患者膜后的血液樣本中，SMX和TMP濃度沒(méi)有顯示明顯的藥物損失(SMX的平均提取率為0.02,TMP的平均提取率為0.05)(圖1)。之前，我們已經(jīng)提出了藥物損失和親脂性與ECMO的相關(guān)性。SMX的1-辛醇與水的分配系數(shù)為0.89,TMP為0.91。因此，這可以解釋膜氧合器對(duì)藥物損失的影響較小。

基于單個(gè)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行PK分析的一個(gè)重要局限性是很難對(duì)一般人群進(jìn)行推斷。在一些研究中，即使有控制給藥和體重特異性給藥，血漿SMX濃度的個(gè)體間差異也很高。我們沒(méi)有測(cè)量管路中的SMX/TMP濃度。SMX/TMP的未結(jié)合濃度也未測(cè)定。感染部位SMX/TMP的最佳組織濃度(通過(guò)肺微透析或肺泡上皮細(xì)胞表面液)對(duì)臨床效果至關(guān)重要，但沒(méi)有在我們的患者中進(jìn)行測(cè)量。雖然尿液分析SMX/TMP可以增強(qiáng)PK分析，但本研究并未這樣做。

結(jié)論

ECMO治療對(duì)SMX和TMP的PK無(wú)明顯影響，提示無(wú)需調(diào)整劑量。需要前瞻性PK研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)并為臨床管理提供信息。