鐵死亡是一種以鐵依賴性脂質(zhì)過氧化為特征的程序性細(xì)胞死亡形式，在非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell carcinoma，NSCLC）的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用。其中，溶質(zhì)載體家族7成員11（Solute Carrier Family 7 Member 11，SLC7A11）是鐵死亡通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SLC7A11是一種重要的跨膜氨基酸轉(zhuǎn)運體，嵌于細(xì)胞膜表面，能夠在攝取一分子胱氨酸同時排出一分子谷氨酸。胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞后，進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，并以此為原料合成還原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH），從而中和過量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS），保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。在NSCLC中，SLC7A11的功能上調(diào)與化療耐藥以及患者的不良預(yù)后有關(guān)。作為一種質(zhì)膜蛋白，SLC7A11在細(xì)胞膜上的正確定位是發(fā)揮其功能活性的前提。然而，影響SLC7A11從合成部位向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步闡明。

近日，杭州市第一人民醫(yī)院林能明/張博課題組在Redox Biology上發(fā)表了題為《SPTBN2 suppresses ferroptosis in NSCLC cells by facilitating SLC7A11 membrane trafficking and localization》的研究論文，報道了非紅細(xì)胞血影蛋白β2（Spectrin Beta Non-Erythrocytic 2 , SPTBN2）作為一種促癌基因，通過與SLC7A11相互作用，影響SLC7A11從合成部位向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的過程，從而抑制鐵死亡并介導(dǎo)了NSCLC的順鉑耐藥（圖1）。研究結(jié)果進(jìn)一步完善SLC7A11在鐵死亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的理論研究，有望為臨床新藥開發(fā)提供新的治療靶點和理論依據(jù)。

圖1：全文機(jī)制圖

本研究發(fā)現(xiàn)SPTBN2在NSCLC中的表達(dá)升高與患者的不良預(yù)后有關(guān)，提示SPTBN2是NSCLC中潛在的治療靶點。在功能上，SPTBN2在NSCLC中是鐵死亡的負(fù)調(diào)控因子。抑制SPTBN2顯著降低了細(xì)胞的胱氨酸攝取和GSH合成，從而增加了對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，該效應(yīng)是通過抑制SLC7A11在細(xì)胞膜上的功能實現(xiàn)的。機(jī)制上，SPTBN2通過其CH結(jié)構(gòu)域與SLC7A11相互作用，并將SLC7A11與Arp1相連接。在Arp1相關(guān)的動力蛋白復(fù)合體協(xié)助下，使SLC7A11完成從合成部位向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵步驟（圖2）。

圖2：SPTBN2和SLC7A11的相互作用

越來越多的研究表明鐵死亡在順鉑耐藥中發(fā)揮了重要作用。本文的研究發(fā)現(xiàn)NSCLC耐藥的發(fā)展過程中伴隨著鐵死亡抵抗和SPTBN2表達(dá)增加，抑制SPTBN2的表達(dá)可通過誘導(dǎo)鐵死亡逆轉(zhuǎn)NSCLC的順鉑耐藥。此外，相思豆堿（Abrine）可通過抑制SPTBN2降低細(xì)胞膜上的SLC7A11蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)鐵死亡，并協(xié)同增加順鉑的體內(nèi)外抗腫瘤活性。綜上所述，SPTBN2可作為解決鐵死亡抵抗和順鉑耐藥的潛在治療靶點。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系在讀博士生鄧鋆為本文第一作者，杭州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部/浙江省臨床藥理與毒理學(xué)研究重點實驗室藥理學(xué)博導(dǎo)林能明教授、張博研究員、李楊玲副主任藥師為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、浙江省551衛(wèi)生人才培養(yǎng)項目專項基金、浙江省/杭州市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科建設(shè)基金的資助。同時感謝浙江大學(xué)藥學(xué)院曹戟教授在課題開展過程中提供的指導(dǎo)和幫助。

  原文閱讀鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103039